| 单词 | 胃癌腹膜播散与腹腔游离癌细胞的研究 |
| 释义 | 【胃癌腹膜播散与腹腔游离癌细胞的研究】 拼译：Studies on the peritoneal dissemination and intraperitoneal free cancer cells in the gastric cancer 胃癌的腹膜播散和术后腹膜复发严重影响进展期胃癌病人的预后，是胃癌防治研究中的重要课题。近年来采用的广泛淋巴结清除和联合脏器切除术，虽使进展期胃癌患者的根治切除率和5年生存率有所提高，但术后易复发者，尤其是常见的腹膜复发者(约占50%)，预后极差，目前尚无满意的治疗措施。胃癌腹膜播散与腹腔游离癌细胞的研究现状如下： 胃癌腹膜播散的研究 腹膜播散是癌细胞在腹膜壁层或腹膜脏层浆膜面形成的种植性转移，既是胃癌自然扩散方式，也是术后最常见的复发形式，其发生率中国统计为28．6%，国外据文献报告为30．5%～40%。一般认为胃癌浸出浆膜或浸润至相连的腹膜时，随着胃肠蠕动与其他脏器的互相磨擦，使癌细胞脱落形成腹腔游离癌细胞。也可因含癌细胞的淋巴管、淋巴结或小血管遭受破坏后，含癌细胞的淋巴液或血液流入腹腔形成。此后游离癌细胞随腹腔液体流动，在合适的腹膜表面停留、着床、增殖成为种植性转移灶，并可以由此引起“连锁反应”式的不断播散，造成腹腔内广泛的癌结节，形成临床上所谓的“癌性腹膜炎”。以往认为癌细胞很容易在胸腹膜等内皮细胞层上种植，但近年来的研究资料证实，癌细胞对腹膜的受损部位有较强的亲和力。如在小鼠腹腔内注射硅藻土，造成腹膜损伤，3d后再注射癌细胞，大多数动物(7／9)腹腔内出现种植性转移，而仅注射癌细胞的对照组仅个别动物(1／8)发生转移。1981年Kiyasu等也发现，在癌细胞和腹膜粘连之前，间皮细胞变成半球形，从腹膜表面脱落，癌细胞即粘附于裸露的间皮下结缔组织上，增殖形成转移癌。此外，腹膜播散的形成亦受游离癌细胞存活力和宿主抵抗力的影响。胃癌的腹膜播散多出现在病灶邻近的浆膜和Douglas窝，大网膜、肠系膜小肠附着缘以及腹膜的任何自然皱折或隐窝也是好发部位。Meyers研究了35例腹腔造影和34例腹膜种植性转移者的转移部位，结果观察到在造影组盆腔(尤其是Douglas窝)、右下腹小肠系膜止点、乙状结肠系膜和右侧结肠旁沟等4处有造影剂滞留；腹膜种植性转移组，Douglsa窝占56%、右下腹占41%、乙状结肠系膜占21%、右侧结肠旁沟占18%，其他部位种植仅出现6次，且多处种植转移比单处种植转移多见。故推测腹膜种植转移的分布与腹腔液体的流向有关。腹膜播散的形态多为浆膜面小点状癌结节，直径1mm或更小，广泛密布在腹膜表面，呈粟粒状；也可形成斑块或团块状转移灶，但一般直径多小于1cm。腹膜播散根据其发生的急缓、浆膜下小静脉或淋巴管是否被大量癌细胞堵塞等可推测是否引起腹腔渗液或粘连。1987年Maruyama等报告，有腹膜转移的胃癌组病人治疗后5年存活率为5．1%，而无腹膜转移组可达67．1%。晚期胃癌或胃癌术后腹膜播散，目前尚无确实有效的治疗方法。近10年来逐渐兴起腹腔内免疫治疗或化学治疗，期望提高腹腔内免疫力或直接提供高浓度的抗癌药物，达到提高疗效、降低或避免全身毒副作用的目的。腹腔内免疫治疗，常用OK－432和厌氧短棒杆菌等免疫增强剂注入腹腔，可以促进腹腔内多形核中性白细胞和淋巴细胞渗出增多、腹水中癌细胞变性坏死、腹水减少，其副作用是发热和腹痛，但短棒杆菌制剂较轻。1988年Blanchard等报告，体外癌性胸腹水中的淋巴细胞，在加入白细胞介素－2后，可以溶解异体的或自体的肿瘤细胞，推测大剂量白细胞介素－2胸腹腔内注入是治疗癌性胸腹水的一种有潜力的方法。腹腔内化疗，用5－Fu、MMC等药物的水溶液注入腹腔可以治疗胃癌的腹膜播散和预防术后腹膜癌复发，但发现这些药物的水溶液很容易通过毛细血管被吸收入血循环，不能在腹腔内维持有效浓度，疗效尚不尽如人意。腹腔内应用吸附丝裂霉素C的活性炭(MMC-CH)克服了吸收药物过快的缺点，且还有药物在腹膜和网膜表面上停留和通过局部淋巴系统吸收两大优点而受到重视。1988年Hagiwara等报告，腹腔内应用MMC-CH治疗8例胃癌腹膜播散的病人，获得较好的治疗效果。随着对温热抗癌作用的认识，腹腔内连续高热灌注化学药物防治胃癌腹膜播散的研究受到重视。1988年Fujimoto等报告，应用扩大手术加腹腔内连续高热灌注化学药物治疗15例有腹膜播散和癌性腹水的晚期胃癌病人，9例腹水消失，且治疗后所有病例经反复多次Douglas窝灌洗细胞学检查，均未发现癌细胞存在，随访结果亦令人满意。现代癌细胞群增殖动力学认为，癌灶的细胞数愈少，对抗癌药物愈敏感。因而可以认为向腹腔内灌注化学药物对腹膜表面的微小转移灶和游离的癌细胞将有更明显的作用；同时，向腹腔内连续高热灌注药物还可以将腹腔内游离的癌细胞进一步冲刷出来，提高疗效。胃癌病人腹腔游离癌细胞的研究 自1867年Lucke和Klebs首先发表卵巢恶性肿瘤病人腹水观察报告以来的100多年中，浆膜腔脱落细胞学检查一直被用于癌性胸腹水的诊断。20世纪70年代后期起，日本学者进行了胃癌病人腹腔冲洗液游离癌细胞(缩写FCC)检查和影响因素的研究，探索了胃癌病人微小腹膜转移的诊断和防治方法。张国华等1988年首先报告了胃癌病人PCC检查及其随访结果。癌细胞从胃癌原发灶或转移灶脱落形成FCC的机制目前尚未完全明了。一般认为与下列因素有关：(1)癌细胞接触抑制丧失，过度增殖造成肿瘤组织内压力增高；(2)癌细胞的运动能力；(3)癌细胞间粘着力较低；(4)癌细胞产生的多种酶和代谢产物对周围组织的影响；(5)胃肠蠕动、手术操作等外因的影响也会促进侵至浆膜的癌细胞脱落。FCC的命运取决于癌细胞的数量和存活力、宿主抵抗力及临床治疗的影响，其中大多数FCC将会死亡，仅部分FCC持续在腹腔液体中存活，并在合适的腹膜表面着床、增殖形成腹膜播散。故许多学者认为FCC的存在是胃癌腹膜播散的亚临床表现形式。FCC检查是预测进展期胃癌病人预后的重要指标。在胃癌根治术后5年存活率与FCC关系的研究中，Nakajima等报告为：(1)无浆膜受浸和FCC阴性者，5年存活率为86%；(2)有浆膜受浸而FCC阴性者，5年存活率为52%；(3)两者均阳性者，5年存活率为0%。Koga等的报告与此类似，依次为85%、40%、13%。张国华等研究结果为不论浆膜是否受侵犯，FCC阳性者无1例生存3年以上。FCC阳性率与胃癌病期、大体类型、浸润程度、分化程度、生长方式等有一定关系。浆膜受浸者FCC阳性率达20%～54%，且随浆膜受浸面积增加而升高，有报告浆膜受浸超过15～20cm2的病人，几乎全部查出FCC。Moore等比较了胃癌病人手术开始和结束时FCC检出率，认为手术操作增加了癌细胞进入腹腔的可能性。Iitsuka、Tanida等则有腹腔内注入MMC10mg、30min即可明显抑制FCC的存活率的报告。因此，目前多数人主张胃癌手术中应采取覆盖受浸浆膜面、轻柔操作、蒸馏水冲洗腹腔及腹腔内化疗等措施，以减少或杀死残留的FCC，降低术后腹膜复发的潜在危险，提高胃癌病人术后生存率。在FCC与腹膜复发的研究中，Koga等报告浆膜受浸、腹腔FCC阳性组腹膜复发率为88%，且多在3年内复发；而浆膜受浸、FCC阴性组最常见的复发为血源性播散，故可以认为FCC的存在是腹膜播散的早期表现。此后，Koga等又采用腹腔连续高热灌注化学药物预防胃癌病人腹膜播散，在有肉眼浆膜受侵而无肉眼腹膜播散的病人中，生存率及腹膜复发率均较历史对照组为好，而随机对照研究的结果尚待进一步观察。在胃癌TNM分期中，张国华等报告Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人FCC的阳性率分别为80%、36%、42．6%、66．2%。Nakajima及Miwa也分别发现浆膜完整的胃癌病人腹腔中发现有FCC的存在。可以看出胃癌病人腹腔有FCC的存在与否并不完全取决于现行TNM分期的早晚，结合腹腔FCC在估计患者预后中的价值，可以认为现行TNM分期的不足在于未包含对腹腔FCC这种亚临床期腹膜播散的认识。目前一般在开腹后切除肿瘤前，用温热(37℃)生理盐水冲洗盆腔、上腹部或全腹腔，收集冲洗液进行细胞学检查。若有腹水存在则可直接吸取进行检查。利用活性染料、酶学染色、3HTdR掺入放射自显影术等研究腹腔FCC的活力及影响失活的因素。此外，也有学者进行了单克隆抗体免疫组化染色在鉴定腹水癌细胞上的研究。然而，现代腹腔FCC的研究结果差异较大，有许多技术和临床问题还有待于解决。综上所述可以看出，腹腔FCC的存在是胃癌腹膜播散的早期表现形式，提高对胃癌病人腹腔FCC的认识，改进腹膜播散的防治措施，是改善进展期胃癌病人预后的关键之一。【参考文献】：1 张国华，陈及发．解放军医学杂志，1988，13(5)：343～3442 田文谋，于德昌主编．腹膜炎．北京：人民卫生出版社，1988，255～2613 Koga，s．Hamazoe，R．Maeta M，et al．Cancer，1988．61：232～2374 Fujimoto，S．Shrestha，R．D．Kokubun，M，et al．Ann．Surg．，1988，208(1)：36～415 Hagiwara，A．Takahashi，T．Ueda，T．，Surgery，1988，104(5)：874～8816 Blanchard D K，Kavanagh J J．Sinkovios，J G，et al．Cancer Res．，1988，48(22)：6321～6327(安徽医科大学附属一院朱化刚主治医师撰) |
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