| 单词 | 性别的决定与分化 |
| 释义 | 【性别的决定与分化】 从胚胎到性成熟，性别发育可分遗传(染色体)性别，性腺性别与表型性别3个阶段。性别的“决定”与“分化”是发育过程中两个“不同”而又“连续”的概念，前者用于细胞的定向发育，后者乃发育的具体过程；从性别的表现范围，又有第1性征与第2性征之分。因此，性别分化应该说是多方位的综合性状。性别直接涉及生殖，关系到“遗传”与“演化”，为此探索性别之谜，历来是激动人心与耐人寻味的事。远在古希腊，就有以睾丸的位置、卵子的成熟程度、胚胎在子宫内位置等决定胎儿雌雄的说法。以后又有营养、温度、受精环境的pH、双亲年龄与生活力的强弱、神经兴奋程度等影响后代性别之说。细胞学说建立以后，1892年亨金(Henking)发现昆虫精子发生过程的特殊结构称之为X体。1902年，麦克朗(Mc Coung)证实雌雄个体染色体数目是不同的，提出副染色体是性别决定因素，并提示受精时即决定了性别。1905年，威尔森(Wilson)把“X”体称为“性染色体”、提出性别不同就在于性染色体的差别。1921年，布里奇(C．B Bridge)研究果蝇对发现雌性决定因子在X染色体上，雄性决定因子在常染色体(A)上。1923年，佩因特(painter)证实了人类细胞X与Y染色体的存在，推测哺乳类动物的性别是由X染色体数目决定的。从此许多(不是全部)脊椎动物个体性别是以其染色体核型表示的，即2A∶XY表示雄性，2A∶XX表示雌性。1959年，乔科勃(Jocos)和斯特朗(Strong)从染色体异常病例和小鼠中发现：不管X染色体是两个或两个以上，只要有一个Y染色体(XXY，XXXY)，该个体即为男(雄)性，若少一个Y染色体(XO，XX)，个体即为女(雌)性、说明Y染色体指令形成睾丸，否则将形成卵巢，有力地显示了Y染色体在性别决定中的重要作用。对于46XX男性、46XY女性病例的出现，被肖(T．BShow)于1983年解释为睾丸发育不一定需要整个Y染色体，或者Y染色体的大部分并不指令睾丸的形成。 历来关于性别分化曾有：(1)皮质、髓质诱导学说。1939年，威丝希(Witsch)认为两栖类动物的性腺分化在于其皮质、髓质诱导者孰占优势，前者发育为卵巢，后者发育为睾丸。1963年，约斯特(Jost)将此学说引用到哺乳类，提出有雄性诱导者存在，刺激未分化性腺形成睾丸；缺如，则形成卵巢。(2)激素学说。利利(Lillie)1917年从异性孪生牛所形成的不孕雄性化雌犊(Free Martin)推论出雄性激素对性分化的作用，并在鱼类、两栖中得到证实。鸟类也有暂时诱导，但终究要反转。至于哺乳类则从未得到阳性结果。(3)组织相容性(H－Y)抗元学说：瓦泰尔(Wachtel)1975年提出雄性细胞膜上的特异性H－Y抗元能诱导未分化性腺形成睾丸，雌性细胞则不然。奥诺(Ohno)于1976将其称为睾丸器官诱导者(Testis Organizer)。特别是H－Y抗元假说，从1975～1984近10年内吸引众多遗传学家、免疫学家、发生学家进行研究，并发表研究报告600余篇，把性别分化研究推向分子水平。尽管后来对H－Y抗元阴性而具有睾丸的小鼠出现难以解释，但它仍不失为性别分化研究工作的一个里程碑。性别决定基因(TDF)的局部定位成为80年代以来的研究热点。1984年，古尔伦(Gullaen)等曾用Y染色体特异性DNA作为探针，发现3例46XX男性的X染色体上含有Y染色体DNA片段，47XX男性的一条X染色体短臂携带有Yp－DNA，提示在X－Y染色体间的不等交换，使Y染色体上特异性DNA移位到Xp上。1986年，弗格来特(Vergnaud)以系列Y－DNA探针对27例性别异常病例进行检测，建立了一个Y染色体缺失图(分为7个区间)，把睾丸决定子TDF基因定位于区间Ⅰ内，即Y染色体短臂远端接近PAR区，该区的拟常染色体基因(M1C2)则成为TDF的侧翼标记(DXYS为TDF最近侧标记)。因此，Y染色体上决定性别所需要的全部遗传信息即定位于M1C2与DXY5之间，大小约有几千个Kb。1988年艾伯特(Albert)、德拉(dela)、查普尔(Chapell)假说Y染色体上存在单位基因或多位基因，其产物直接或间接地决定性腺分化的双态性，该基因或基因团被称为睾丸决定子，简称TDF基因。染色体分带技术即使有很大提高，但凭在光镜下所得的异常核型与性别表型的相关性来判断，结果所得的基因定位有短臂的、着丝点区的，也有长臂的，难以统一。1983年，库克(H．J．Cooke)结合用染色体序列克隆技术，情况则绝然不同。1987年，佩奇(Page)在Y染色体短臂上发现－140Kb片段与人类Y染色体缺失、易位的性反转有关。其中，1．3Kb片段克隆并制成特异性探针。发现所试过的有胎盘哺乳类动物的X染色体或Y染色体DNA均起交叉反应。佩奇的进一步工作表明：该－140Kb片段中的1个Y染色体连锁基因的一个最靠3’末端外显子，还有3个外显子位于－140Kb远端(近端点)，最初命名为睾丸决定基因，后又改为锌指基因(Zine finger gene)，简称ZFY；它出现于人类XX男性而不出现于XX女性；对小鼠的研究结果资料也支持这一点。1989年，帕尔默(Palmer)等发现缺乏ZFY基因的3个XX男性对片段1A1都呈阳性。尽管他们的生殖系统不正常，表达还缺乏其他成熟基因，但毕竟都是男性，这不仅意味着ZFY基因不决定睾丸，而且暗示TDF也在1A1片段上。其实，1988年辛克莱(Sinclair)在对袋鼠类的研究中就否定过ZFY即TDF的说法，并提出它对人类也不会是决定性别的原发信号，也就是说在ZFY之外还有其他性别决定基因。1990年，辛克莱进一步在ZFY基因区的远侧，即1A1区又分离出另一个新基因PY53(3，1kb)，并在成人睾丸组织上表达，被认为是DAN结合的转录子，称之为性别决定子基因(简称SRY基因)。1988年，杰曼(German)提出性别的表达可用ZFX和ZFY的位点数目来决定，即所谓剂量效应；认为单剂量表达是女性，双剂量则发育为男性；ZXF随X染色体的失活而失活，不管X染色体数目有多少，而每个细胞都只有一个ZFX位点表达，所以性别实质上取决于ZFX的表达；因此，临床上性别异常的阴差阳错都可归结于X染色体的失活不同。1989年，谢勒(Scherer)以Southern印迹杂交技术对两例有正常Y染色体但其Xp重复46XY女性的DNA进行分析，认为Xp的重复即ZFX位点重复是性反转的原因，并支持佩奇的ZFX和ZXF在性别分化中是相互对抗的假说。1989年，古德费洛(Goodfellow)和洛弗尔－巴奇(Lovell-Badge)同样分析了XX男性，却不含AFY，而发现其相邻的SRY基因被包围于35Kb片段之中；与此同时，发现雄性小鼠也含有与人的SRY基因同源的Sry基因。邵桐苏进一步研究发现，XY小鼠的Sry基因只有在受精12天前后(即生殖嵴进行性分化时)的胚胎中有表达，因此Sry已代替ZFY被遴选为性别决定基因(TDF)的最佳候选基因。1991年，该实验室库曼(Koopman)等已成功地将Sry基因的14Kb染色体片段用微量注射技术转移到XX雌性小鼠的受精卵，并得到了外观、体重甚至交配行为均正常的XXSry转基因小鼠，有力地证实了Sry基因是TDF基因，已成为性别研究的重大突破；但是该转基因动物的成功率不高，特别是睾丸体积较正常的要小，而且不能产生精子，是不育的，揭示了在Y染色体上、在X染色体上和在常染色体上恐怕还有其相关基因，有待鉴定分析。70年代以来，在性别分化研究中一直在寻找睾丸决定基因(TDF)，从H－Y抗元，ZFY到SFY基因的确认。随着研究工作的开展与分子生物学技术的应用，研究者用各自的实验证据修正一个又一个假说。90年代初，TDF已不仅能分离、克隆，而且已成功地得到XXSry转基因小鼠，不能不说是该研究领域的一个突破。但性别决定与分化是非常复杂的，单就睾丸的发育来说，Sry还不能像主导基因那样执行其功能。在Y染色体上、常染色体上还有多少连锁基因的相互作用，尚待一个个去鉴定。当今有了Sry基因，对于在分子水平上更加精确地鉴定性别，为探讨临床发现性别异常的发病机理提供了科学依据，而且为产前性别预测、保障优生优育开辟了应用前景。今后，人们将对生物学的重大课题——性别调控进行深入的研究。【参考文献】：1 Sinelair A H,et al. Nature,1988,336:7802 Palmer M S. Sci. Prog. ,1989,73(290pt):2453 Page DC, et al,Cell,1989,51:109.4 Sinelair A H,et al. Nature, 1990, 346:240.5 Koopman P,et al. Nature,1990,342:940～9446 邵桐荪．百科知识，1991，3：39～417 Blanchi Biol Reprod，1991，44：393～78 Koopman P，et al．Nature，1991，351：117～121．(中国协和医科大学邵桐荪撰) |
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