“细胞癌变分子机制”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

细胞癌变分子机制

释义

【细胞癌变分子机制】

拼译：holecular mechanism of cell carcl nogenesis

癌细胞是正常细胞在体内外因子的启动和促进下癌变而来探讨正常细胞癌变机制则是癌症防治研究的基础。

20世纪以来，人们首先探明了一些与癌的发生有关的化学诱癌剂和肿瘤病毒。50年代始从整体、细胞、亚细胞以及细胞代谢等不同水平研究致癌因子的作用机制及细胞如何癌变的。研究途径基本有二：一是探寻正常细胞转化为癌细胞的变化规律，为实验肿瘤学；另一是比较分析正常细胞与肿瘤细胞的差异，是50～60年代期间主要的研究方面。

到70年代，癌变学说形成两大派：一派是突变学说，一派是基因外恶变学说。关于突变说的种种假说：1909年Murray提出肿瘤起源于遗传物质的概念；1914年Boveri提出恶性细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞；1916年Tyzzer提出体细胞突变假说。关于基因外说有：1973年D．E．Comings的调控说，认为细胞基因组中均具有转化基因，转化基因的抑制解除导致细胞转化；1976年H．C．Pitot根据肿瘤细胞表型的多样化，提出翻译系统模板稳定性改变说；1976年H．Busch根据肿瘤细胞生物学特征与胚胎细胞相似，提出胚胎基因开关说；1976年J．H．Frenster则提出基因组DNA螺旋结构松弛说。到80年代，广泛引起人们兴趣的基因移位与重排，为癌细胞基因调控研究开拓了视野；特别是从70年代后期发展起来的DNA重组技术，使癌变机制研究跨入了分子水平研究阶段。

癌基因和原癌基因的研究发展了肿瘤分子生物学。癌基因是肿瘤病毒或肿瘤细胞中能诱发恶性特征的基因。1911年从鸡肉瘤分离得到Rous肉瘤病毒RSV后，一直到70年代初才从RSV中最早发现了第1个肿瘤基因或癌基因(Onc－gene)，即src基因。70年代末，大量化学致癌研究结果提示DNA是致癌剂的靶分子，R．A．Weinberg和G．M．Cooper等实验室采用70年代末发展起来的DNA介导基因转染技术证实，在肿瘤基因DNA上存在有转化基因，而正常细胞基因组中则无。80年代初M．Wigler，R．A．Weinberg和M．Barbacid等人的实验室，用分子克隆技术从人的膀胱癌细胞株得到一转化基因，与Harvey肉瘤病毒的onc－gene同源，在正常人基因组中存在有与之相类似的顺序。膀胱癌基因和相关的细胞顺序(原癌基因)的顺序分析结果指出，一个核苷酸的突变(点突变)可使原癌基因转变为具有转化性质的癌基因。随后利用转染技术和分子克隆技术发现了数十个癌基因，1987年实验资料证明原癌基因与果蝇基因有同源性，说明其顺序在演化过程中是相当保守的。因此80年代后期原癌基因的激活以及癌基因产物癌蛋白的生化性质及其作用机制成为研究的热点。

原癌基因的激活方式归纳如下：(1)染色体易位；(2)原癌基因转导到逆转汞病毒基因组上；(3)点突变；(4)插入突变；(5)基因扩增；(6)蛋白一蛋白的交互作用。上述易位、插入、扩增等变化均是随机的，只有在特定位点，才能激活原癌基因。突变也是随机的，可发生在编码区或在顺式或反式调节顺序上，所以突变引起的激活方式也是多样的。有资料说明，至少需要有两个以上的癌基因的激活和协同作用，才达终目标癌变。关于癌基因产物的生化性质及其作用已积累了一些资料。已知有如下几点：(1)具有蛋白质磷酸化激酶的性质，大多数癌基因产物具酪氨酸蛋白激酶活性，ras基因产物具GTPase活性，促使蛋白质自身的磷酸化。(2)具有生长因子性质，自1983年A．Johnsson等证明猴肉瘤病毒基因v－sis与血小板生长因子(PDGF)β键同源以来，又证明v－erb B癌基因与表皮生长因子受体(EGFR)的膜内区段同源，集落刺激因子1(CSF1)与fms癌基因产物同源，至今已有资料证明不少生长因子及其受体可归类于癌基因产物，与细胞的增殖有关。(3)起转汞因子的作用，1989年J．Sap和K，Damm两实验室证明v－erb A蛋白是DNA结合蛋白，具有调节转汞的作用。1990年M．Kieran等人先后证明rel癌基因产物具有转汞调控功能。(4)起信号传导作用，如p21蛋白分布于细胞表面的内侧，在传导信号上起作用。推测传导途径是相当复杂的，90年代初仍处于积累资料阶段。

80年代以来，在癌变分子机制研究领域中，又有一新的研究中心——抗癌基因研究。从证明抗癌基因的存在到分离、鉴定等都取得了一系列进展。

1969年发现正常细胞和肿瘤细胞融合后，转化表型受到抑制，因此推测在正常细胞基因组中存在有抑制癌的基因。自70年代始至今，公认的抗癌基因或癌抑制基因(TSG)主要有Rb基因，Wilm瘤基因和野生型p53基因。

1，Rb基因和Wilm基因。1970年A．G．Knudson在对视网膜母细胞瘤进行统计分析研究中发现，染色体13q14两个等位基因的丢失与癌的发生有关。另外对肾母细胞瘤(Wilm瘤)进行同样的统计分析，发现其位于11p13染色体上的两个等位基因丢失与癌的发生有关。1986年S．H．Friend等和1987年W．H．Lee等通过对Rb基因克隆、鉴定、顺序测定，证实了其与癌发生的关系。1987年B．E．Weissman等将正常11号染色体用微细胞融合法介导入Wilm瘤细胞中，能抑制瘤的发生。1988年H－J．S．Huiang通过构建质粒和转染手段，将外源Rb基因导入人癌细胞中，结果引起细胞形态改变，生长速度减慢，在软琼脂上不能形成集落，在裸鼠体内不能生长。1990年对从11p13染色体克隆得到的Wilm瘤基因进行分析，结果指出它是一个具有锌指基因特征的基因。综合一些资料表明，Rb基因表达产生的蛋白质是核磷酸蛋白，Rb蛋白磷酸化与细胞周期有关，G₁期Rb蛋白是去磷酸化的，在S和G₂期时呈磷酸化。Rb蛋白具有与DNA结合的活性。因此认为Rb基因的丢失、突变和蛋白的磷酸化，可使Rb基因失活，导致对癌基因抑制的解除。

2．p53。也是一个核磷蛋白，在癌基因和抗癌基因产物中，是一个具有独特特性的蛋白。p53基因定位于17p14染色体上。1979年D．P．Lane等在SV40转化细胞提取物中首次发现。1980～1985年间，在进一步研究p53的性质中，最初认为它是一种过表达的肿瘤蛋白，后观察到它能与T抗原共沉淀，所以又认为它是一肿瘤抗原；继而由于发现p53基因DNA或其cDNA克隆与ras基因共同可致细胞转化，所以又认为它是个癌基因；但在研究中又发现p53功能的丢失有利于肿瘤的发生。一直到1988年发现了野生型p53，人们才能解释上述现象。野生型p53等位基因能抑制转化细胞的增殖和动物肿瘤的形成，抑制细胞转化。突变型p53促进细胞转化，干挠野生型的功能，排斥野生型p53的负调控作用。野生型p53能与DNA结合，具有转汞激活作用，而突变型则无此作用。1991年I．C．Hsu和M．Ozturk两实验室分别在南非和中国肝癌标本中发现，在p53基因密码子249有高频率的G→T突变热点，显示p53基因突变是人类癌症中最常见的。

80年代以来肿瘤分子生物学的研究进展，使70年代时期的癌变学说的两大派渐趋汇合。癌基因和原癌基因、生长因子及其受体、抗癌基因几方面的研究进展提示人们认为，抗癌基因等抗癌因子的负调控和癌基因编码产物和生长因子及其受体等的正调控间的消长动态变化，导致了细胞癌变。这一过程相当复杂，还有许多环节需要探明，也是未来20世纪的研究热点。总结近期研究进展的取得提醒注意的是，基因工程、分子生物学以及细胞生物学研究技术的发展，对癌变机制的研究起了很大的推动作用，技术上的突破也不容忽视，需要不断地发展。

【参考文献】：

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(中国科学院上海细胞生物学研究所张玉砚研究员撰)

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