【药物对映体的药物代谢动力学】
拼译：c1inical pharmacokinetice of drug enanliomers
药物对映体是指分子结构中具有一个或一个以上手性因素的有机化合物。构成对映体的两个光学异构体在普通条件下的理化性质和旋光度相同，但是旋光方向不同，因而生理生化作用也不同。据统计，美国药典中80%～90%的对映体为外消旋体，它们的药代动力学数据是从外消旋体获得的。然而，药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上药物对映体在人体内的立体选择性结合导致其动力学过程发生改变。因此，近年来对某些药理作用或毒性作用个体差异较大的药物对映体进行血药浓度监测和药代动力学研究的呼声渐高。
药物对映体本身并非一个新概念。药物化学家对立体化学原理、对某些药物属于光学对映体这一现象早已熟知。但是，由于药物对映体历来是以外消旋形式给药，临床医生和药师对其在治疗效能和毒副作用方面质和量上的差异知之甚少。只是随着高效液相色谱法(HPLC)在药物对映体分离和测定中的发展和完善，有关的药物代谢动力学研究工作的报道才呈上升趋势。伊其森(H．Echizen)等在1984年对抗心律失常药异搏定所做的研究，也许是药物对映体动力学研究最典型的例子。一般认为异搏定的房室传导负性频率作用是由其(－)－对映体引起的。当异搏定消旋体静脉给药，平均(－)／(+)－对映体血浆浓度之比为0．56±0．10，而口服后的比例为0．23±0．05。也就是说如果两种途径给药后异搏定血浆总浓度相同，口服给药的活性(－)－对映体较静脉给药低2～3倍。究其原因是因为异搏定口服后存在着立体选择性首过代谢作用而优先消除(－)－对映体。这就解释了为什么口服异搏定时若想达到与静滴给药同样的心脏PR间隔延长作用，需要比较高的血浆总浓度。德雷耶(D．E．Drayer)等于1988年提出了药物对映体血浓度监测的3条理由：(1)药物对映体的动力学改变常常导致对映体之间血浓度比例的个体差异；(2)药物对映体的药理性质也经常不同；(3)常规分离和定量药物对映体的技术正在迅速发展。加拿大阿伯特大学的杰迈里(F．Jamli)等对药物对映体的动力学研究工作比较早和全面。此外，美国和英国的一些研究机构也有大量研究论文发表在近年的国外学术刊物上。周晔等报导了一种新的异氰酸酯类手性衍生化试剂用于胺类和醇类药物对映体的HPLC拆分，但国内尚未见有关对映体的药代动力学的研究报道。药物对映体在治疗作用和毒性方面的个体差异是与其在体内的动力学过程发生改变有关，而后者又主要由药物对映体在吸收、分布、代谢和排泄中的立体选择性过程以及某些影响因素造成的。多数药物在胃肠道的吸收为一被动过程，即吸收与药物浓度呈正比，与药物立体结构无关。因此，以被动吸收为主的药物对映体在吸收速率上没有区别。但对某些主动吸收的药物，某一对映体的吸收会有不同。这是因为在主动转运过程，药物是经细胞膜载体由低浓度向高浓度转动，由于对映体之间的空间构型不同，造成某些药物对映体在口服吸收上的差别。例如手性β－内酰胺类抗生素头孢氨苄(Cephalexin)是经肠纹膜主动吸收的。特迈(I．Tamai)等发现口服头孢氨苄后只有D－头孢氨苄吸收，而且其吸收呈饱和性和竞争性，L－头孢氨苄可抑制其吸收。药物分布程度主要由两个理化性质决定，即血浆／组织蛋白结合率和分配系数。由于分配系数为一物理特性，因此药物对映体分配到什么组织中去是没有立体选择性的，但其与血浆蛋白的结合程度却不大相同，这就造成药物对映体在分布上的立体选择性。布鲁克斯(D．W．Brocks)等对6名关节炎患者单剂量口服200mg非甾体抗炎药Etodolac后的体液浓度进行测定，发现Etodolac的对映体在关节滑液(SF)和血浆(PL)中的分布具有明显的立体选择性，具有治疗活性的S－对映体在SF中浓度大于血浆浓度(SF／PL=1．98±0．8)，而R－对映体无此特异分布(SF／PL=0．91±0．3)。杨(M．A．young)等也发现氟比洛芬在治疗风湿病人时，随着给药后时间的延长其在SF中的S(+)／R(－)之比值增加(0小时为1．18±0．13，而12h为1．47±0．24)，S(+)／R(－)比值的增大使其有治疗作用的S(+)－对映体在作用部位中累积，具有重要的临床意义。药物对映体作为底物在代谢中的立体选择性必然会影响其体内过程，这里主要讨论与对映体优先酶促代谢有关的两种类型：对映体转变和立体选择首过代谢。最典型的例子是非甾体抗炎药在体内可将R(+)－对映体转变成具有抗炎活性S(－)－对映体。如有人报道4名健康男性受试者口服布洛芬后，发现S(－)－布洛芬的AUC较R(+)－布洛芬大，说明部分R(+)－布洛芬已被代谢转变为相反的对映体。醋丁洛尔(Ac)是另一种治疗高血压的β－受体阻滞剂，皮奎特－米勒(M．Piquetle-Miller)等研究证明AC的两种对映体在肝内经水解和乙酰化两步反应，生成代谢物，这两步反应均优先R-AC，导致S-AC的血浆和尿浓度高于R-AC(AUCS：R=1．20±0．1；∑XuS：R=1．17±0．05)，而且R-AC的口服清除率(106±30L／h)又明显高于S-AC(87±22L／h)。霍尔姆(K．A．Holm)等研究了环磷酰胺(Cyclophsphamide，CP)对映体的代谢过程，发现家兔经i．p．i．v．和p．o给药后，(R，S)－CP的体内过程不同：i．p．后S-CP清除率较R-CP为快，p．o．后只有R-CP能在血浆中检出，而i．v．后CP对映体之间无差别。这些结果表明肝脏中的单胺氧化酶对S-CP有明显的首过代谢作用，且后者是高度立体选择性的。肾排泄包括肾小球滤过、主动转运和肾脏代谢，或者是这些过程的综合。由于肾小球滤过为被动膜转运，不能区分药物对映体，因此药物对映体肾排泄的立体选择性与主动转运和代谢有关。奎尼丁和奎宁是两个具有不对称碳原子的立体异构体。美国科内尔大学的学者们发现，当两药合并给药时肾排泄有明显区别，两药同时使用，奎尼丁和奎宁的肾清除率之比值为4．2±1．4；两药分别给药，肾清除率之比为4．4±2．3。两种药物在肾排泄上如此大的差别是因为奎尼丁的立体结构决定了其较奎宁有更大的肾小管分泌作用(即主动转运)。同理，具有一个手性碳原子的立体异构体(即对映体)也有立体选择性肾排泄作用。如布洛芬在血浆中S(+)－对映体较高，除了前面提到的代谢转变外，还与R(－)－对映体具有较高立体选择性肾清除率有关。影响药物对映体药动学过程的因素比较复杂，血浆蛋白的竞争结合通常是某些药物对映体发生相互作用的原因。如普拉卡什(C．Prakash)等发现，心得安(Propranolol)分别40mg纯(S)－对映体和80mg(R)(S)－外消旋体给药，消旋体中的(S)－心得安的生物利用度(以AUC和Cmax为指标)低于纯(S)－心得安，表明心得安外消旋体中的两个对映体发生相互作用。迈卡斯(G．Mikus)等报道，6名健康受试者在伍用西米替丁400mg(Bid)前后口服异搏定100mg，分别测定血浆和尿中异搏定对映体和代谢物浓度，结果伍用西米替丁后可导致异搏定的S(－)－对映体增长百分率达150．03±37%，明显高于R(+)－对映体的增长(117．8±15%，P＜0．05)。由于S(－)－异搏定的药理活性明显高于R(+)－对映体，因此伍用西米替丁增强异搏定的房室传导负性频率作用，应引起临床重视。已知硫氮
酮(Diltiazen)和异搏定可抑制药物在体内的氧化代谢反应，亨特(B．A．Hunt)等研究了这两种药物分别与心得安(Propranolol)伍用时对药动学的影响。发现硫氮
酮可使(+)－和(－)－心得安的口服消除率分别下降27%和24%(P＜0．05)，异搏定则使(+)－和(－)－心得安下降32%和26%。由于合并用药后心得安的蛋白结合率没有改变，所以合用上述两药很有可能是立体选择抑制肝代谢酶中细胞色素P－450系统。有关年龄对药物对映体药动学影响的报道较少。特内罗(D．M．Tenero)等分别给青年组(平均28岁)和老年组(平均64岁)各10人服用心得安，测定具有β－受体阻断作用的S(－)－对映体，结果发现老年组的S(－)－对映体游离百分率较青年组低(0．121±0．025vs0．141±0．023，P＜0．05)，这是由于老年组的α－1－酸性糖蛋白浓度(720土190mg／L)较青年组高(550±110mg／L，P＜0．05)所致。药物对映体的药代动力学研究工作目前还处在起步状态，缺乏系统性和可比性。今后该领域的研究热点和可能取得的进展主要有以下两个方面：一是继续对临床疗效和毒性个体差异较大的对映体进行血药浓度监测，看单个对映体与临床药效是否更加相关。当数据积累丰富时，给出单个药物对映体的药代动力学数据，供临床医师和药师合理使用药物对映体时参考。二是研制纯的单个药物对映体制剂并应用于临床，这样可提高药物对映体的疗效，避免无效甚至有害对映体的干扰，使药物对映体的临床应用达到安全、有效的水平。当然，经常性的宣传教育也很重要。只有医生和病人对药物对映体本身及其在临床应用的特殊性有所了解，药物对映体的药物代谢动力学研究才会有实际意义。(南京军区南京总医院药理科蔡卫民硕士撰)