| 单词 | 甾体避孕药的安全性 |
| 释义 | 【甾体避孕药的安全性】 拼译：safety of steroid contraceptives 甾体避孕药一般是由人工合成的孕激素与少量雌激素配伍而成的复方制剂。通过下丘脑－垂体－卵巢轴的反馈机制，间接或直接作用于靶器官，达到干扰正常排卵、着床、孕卵运行或精子穿透等生殖过程。由于使用对象为正常健康妇女，其生命的1／3时间处于生育年龄时期，因此，长期依靠药物避孕对人体健康的影响、与肿瘤和其他疾病的关系、对子代的影响等成为医学界和公众关注的问题。 1960年甾体避孕药的问世，使人类有了节制生育的方法。由于效果可靠，方法简便，很快被世界各国妇女广为采用。随着应用的普遍，特别是经过较长期的使用，随之而来的一些对健康的影响，引起了较多的怀疑和争议。为此，国内外学者进行了大量回顾性资料分析和前瞻性研究，某些方面有了较明确的结论。WHO报道，60年代发现，口服避孕药增加高血压、静脉栓塞、中风及心肌梗塞发病的危险性与雌激素剂量有关。之后，又发现孕激素剂量也是一个危险因素。早期资料表明，19－去甲基睾酮类可引起部分妇女服药期间的糖耐量减退及血浆胰岛素水平增高，但停药后即可恢复正常；部分妇女有血清脂质、脂蛋白水平变化，甘油三酯、胆固醇升高；还可见暂时性肝功能异常，极少数出现全身瘙痒和黄疸；长期服用可伴有收缩压、舒张压轻度升高，发生率随服药时间而增高，一般停药后2～4个月恢复正常。1974年奥里佛(M．F Oliver)调查发现，在心肌梗塞病例中，服避孕药者占52%。1975年曼(J．Mann)报道，避孕药所致的心肌梗塞随年龄而增加。有人提出避孕药有血栓栓塞性影响，但几组研究结果不一致。与子宫颈癌、子宫内膜癌及乳腺癌等的发病关系：WHO由发达国家得到的大部分资料表明，口服避孕药不增加乳腺癌的危险性，并强调指出对子宫内膜癌、卵巢癌具有预防作用。宫颈癌的发病，在曾使用者中相对危险性为1．2，服药5年或更长时间者则为1．5。1976年斯帕夫(L．Speroff)指出，避孕药不增高宫颈癌、子宫内膜癌发生率，但1976年F．A．Lyon等发现炔雌醇用量较大，在每天0．1mg的序贯用法中，加上应用孕激素时间缩短，有子宫内膜癌发生。1981年马修斯(P．N．Matthews)等一致认为避孕药可减少服药妇女良性乳腺瘤的发生，不增高乳腺癌的发病率。曾有报道，孕激素可兴奋狗的GH合成和释放，继而刺激乳房和瘤生长。某些高剂量孕激素能使狗产生乳房瘤，而在人由于GH不增加，故无明显促乳房生长作用，多数学者认为，对狗进行实验的结果不能引伸到人体。为了阐明甾体避孕药与肝肿瘤的关系，有人利用动物进行分析。在大鼠身上证实乙炔雌二醇－3甲醚和炔诺酮是相当强的肝癌促进剂。但在雌性恒河猴的研究中，Norlestrin(醋炔诺酮：炔雌醇=50∶1)剂量高达人用剂量50倍情况下，未见明显毒性和瘤形成。1984年梅思(E．T．Mays)、1987年巴鲁斯(G．H．Barrows)等进行的两项肝肿瘤妇女的调查分析，支持性激素引起肝肿瘤的说法。她们中的大多数使用过各种避孕药，或妊娠、分娩不久，推测是处于一种高雌激素状态。另有报道，男性用过雄性激素的也有类似肝肿瘤发生。肝肿瘤与性激素有关的另一证据是1984年斯科特(L．D．Scott)的观察，1名服避孕药11a后有肝叶瘤的中年妇女，停药后瘤见缩小，但在随后的妊娠中，瘤又变大，手术切除时证实是局灶性结节增生。分析认为，服药和妊娠期间体内有较高的性甾激素水平，有利于瘤的生长。1990年寇(M．C．Kew)等对南非黑人妇女的一项研究资料指出，甾体避孕药是肝癌的危险因素，长期使用雌激素和孕激素复方制剂的相对危险性大大超过使用单纯孕激素的危险性。近几年，关于甾体避孕药对脂代谢的影响以及与心血管疾病危险性的研究报道甚多。由于避孕药种类、剂量和配伍的不同，结果不尽相同。1986年科诺普(R．H．Knopp)指出，动脉粥样硬化危险性，随脂蛋白LDL，HDL和HDL的亚组HDL2浓度而改变。而LDL、HDL和HDL2浓度，除与雌激素、孕激素本身性能有关外，也与孕激素伴有的雄激素活性有关。雌激素产生有利影响，乙炔雌二醇可抑制冠状动脉粥样硬化，雄激素活性则产生不利影响。1990年Knopp提到，绝经后妇女使用雌激素，心血管疾病危险性可降低30%～70%，当孕激素与雌激素合用时，可降低雌激素伴随的HDL的有利影响。对于使用口服避孕药的年轻妇女，动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险性来自孕激素，这种危险性与剂量成正比。1990年达曼(R．J．Derman)提示，高剂量外源性甾体的近期使用者，特别是吸烟的老年妇女，有很大心肌梗塞危险性，但较低剂量的近期使用者，心血管发病率和死亡率没有增高。因此，甾体避孕药对有心血管疾病危险因素的妇女应慎用，宜选用对脂蛋白不良影响小的药物。口服避孕药与血栓栓塞性疾病的关系，1990年库尔(H．Kuhl)研究资料指出与乙炔雌二醇剂量有关，为此，某些医学委员会建议进一步降低剂量，现一些国家已有含20μg乙炔雌二醇的排卵抑制剂。乙炔雌二醇的剂量过大还与中风、良性肝肿瘤、胆囊疾病等的增加有关。长期以来，甾体避孕药一直被怀疑有致畸胎。啮齿类动物的胚胎早期发育阶段，某些孕激素一定剂量确有不同程度的致畸作用。1987年郑慧珍、1989年曹路敏等的实验研究也有所发现，但临床上至今没有得到证实。较早的几项回顾性资料分析，多数学者认为避孕药不增高胎儿畸形发生率，中国使用醋酸甲地孕酮1～6a的8名妇女，停药后再孕出生的子女，经健康检查也无异常。1989年，尼科斯彻尔(S．Nikschich)进行一项5866名妊娠妇女的调查研究，畸形的影响对照组反明显高于研究组(P≤0．01)，指出畸形发生率与年龄、妊娠期吸烟量呈正相关，吸烟比服用甾体避孕药有更高的致畸危险性。尽管甾体避孕药的致畸作用对人没有造成威胁，但为了确保子代健康，妊娠期间仍以避免使用为好。1987年兰尼鲍(B．Runnebaum)提出，口服避孕药对于35岁以下无危险因素(吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、高胆固醇血症)的妇女是一种安全的避孕方法，但35岁以上妇女使用，必须排除上列危险因素，避孕药的乙炔雌二醇剂量应低于50μg，以减少对代谢的影响。40岁以上的妇女即使排除了危险因素，还应有一些附加的适应症再考虑应用。过去的30年，甾体避孕药在计划生育中发挥了重要作用。未来，它对控制世界人口的增长仍将起着不可估量的影响。总的来讲，甾体避孕药引致心血管疾病增加，与肿瘤发病的关联，对子代影响等的疑虑逐渐在减少，但为了使甾体避孕药向更安全、更理想方向发展，寻找和合成新的高效的孕酮类衍化物是一条重要途径，选择的孕激素应没有或较少有雄激素和抗雌激素活性，避免由于脂代谢受干扰所引起的心血管疾病的危险性。其次，应注意雌、孕激素配伍，剂量宜调整至避孕有效又能较好地控制月经周期的最低剂量为准，尤其应降低雌激素的剂量，以减少长期应用对机体可能带来的不良影响。甾体避孕药在长期应用中，只要严格掌握适应症和禁忌症，加强追踪观察，对妇女的健康和安全是有保障的。【参考文献】：1 李敦周．中国医学百科全书，计划生育．上海：上海科学技术出版社，1983．29～302 World Health Organization Special Programme of Research，Development and Research Training in Human Reproduction．Contraception 1986，34(1)：1～1193 Knop R．H．，Int J Fertil．，1986，31 SU［UPDATE］：20～304 Barrows G H，et al．Int Symp Princess Takamatsu Cancer Res Fund．1987，18(2)：47～59．5 Runnebaum B，et al．Wien Med Wohenschr．1987，137(20－21)：484～4886 曹路敏．同济医科大学学报，1989，18(3)：166～1697 Nikschick S，et al．Zentralbl Gynakol．1989，111(17)：1152～11598 Kew M C，et al．Hepatology．1990，11(2)：298～3029 Knopp R．H．，Can J Cardiol．1990，6 Suppl B：31B～35B10 Kuhl H．，Geburtshilfe Frauenheilkd．1990，50(12)：910～922(同济医科大学计划生育研究所博士生导师曹路敏教授撰，吴熙瑞审) |
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