| 单词 | 细胞活性因子及其受体的分子进化规律 |
| 释义 | 【细胞活性因子及其受体的分子进化规律】 拼译：molecular evolutionary princinples of cytokines and their receptors 进化与发育是生物界基本的生命活动。19世纪70年代，海克尔(E．Haeckel)通过形态学的观察首次发现进化与发育的统一，即“个体发育重现种系发生”的生物发生律。100多年后的今天，分子生物学虽然使生物学乃至整个科学发生了翻天覆地的变化，但人们在分子水平上对进化与发育相关性的认识几乎仍是空白。近数年来，贺福初等首次通过分析在发育过程中承担重要作用的细胞活性因子(Cytokine)及其受体的分子进化规律，在分子水平上探讨了进化与发育的关系，取得以下进展。 细胞活性因子与受体的协同进化规律 (1)细胞活性因子与受体在纵向(物种间)进化中的协同：进化纵向分析表明，各细胞活性因子或受体的进化速率跨度较大(如bFGF仅0．233置换数／氨基酸×109年，而IL－6为13．87置换数／氨基酸×109年)，似乎杂乱无章。但将细胞活性因子和其受体的进化速率平等比较，即可看到两者呈相关趋势。统计分析表明，因子一受体的进化速率呈良好的线性相关［r=0．960．p＜0．0001．a=0．b=0．81430±．0686(SE)］。这种因子，受体进化速率的一致性表明它们的协同进化(concerted evolucion)。对蛋白分子的进化研究除纵向分析(对象为不同物种的同一种蛋白质)外，还可横向分析(对象为同一物种或相近物种的功能不同但结构相似的因子)。(2)细胞活性因子与受体在横向(因子间)进化中的协同：横向进化分析揭示，在结构上有较高同源性的活性因子其各自对应的受体亦存在较高的同源性，且各因子受体对(组)内的同源性程度很接近。从而表明，结构同源的因子其受体结构亦同源，且同源性程度一致。结果从另一侧面揭示了因子与受体协同进化的现象。上述因子的组织来源、靶细胞、生物学作用和氨基酸顺序均不同(受体亦如此)，从而揭示存在于上述因子、受体间的这种协同进化现象很可能是一个普遍规律。上述因子作用于多种不同的组织、器官。为深入探讨细胞活性因子的分子进化与发育调控作用的关系，贺福初等对调控发育阶段明确的两组造血细胞生成素(hematopoietin)进行纵向进化分析，并将分析结果进行横向比较。造血细胞生成素的发育相关进化规律 (1)调控早期造血细胞分化的淋巴因子，其种间进化距离大于调控晚期造血细胞分化的淋巴因子。以小鼠－人种间比较，在IL－1α、IL－1β、IL－2、IL4、IL－6和IL－7的种间氨基酸差异%和进化距离中，以IL－6、IL－4的种间差距最大，IL－1α、IL－1β次之，IL－2与IL－7最小。研究结果指出，IL－6与IL－4作用于造血干细胞向祖细胞分化的阶段，IL－2与IL－7则作用于原(pro)T、原8等较为分化的淋巴细胞阶段。除IL－1α、IL－1β(它们仅刺激干细胞增殖而不影响其分化)外，调控早期细胞分化的淋巴因子其小鼠——人种间进化距离大于调控晚期细胞分化的淋巴因子。为检验“种间顺序差异%”、“进化距离”两参数对进化的代表性以及上述现象在物种间的普遍性．进一步比较了四种生物multi·CsF和3种生物GM·CSF的种间差异与进化距离。(2)GM－CSF与multi－CSF在多种生物间的进化分析：无论是GM－CSF，还是multi－CSF，其种间差异和种间进化距离均随物种分歧年分增加而增大，表明造血细胞生成素的种间氨基酸、核苷酸差异%以及种间进化距离可以衡量其进化程度。为确定上述现象是否存在干髓系细胞生成素中，分析了调控髓系不同发育阶段细胞分化的因子的分子进化。(3)髓系细胞生成素的进化模式与髓系细胞发育调控程序相关：对小鼠、人multiCSF(又名IL－3)、GM－CSF、G－CSF、M－CSF、Eo－CSF(又名IL5)和EPO分别所作的种间氨基酸、核苷酸差异%和进化距离比较表明，调控造血细胞发育阶段最早(干细胞或多向性祖细胞)的multi－CSF，其种间进化距离最大；调控造血细胞发育阶段居中(寡向性祖细胞)的GM－CSF，其进化距离居中；调控较晚发育阶段(单向性祖细胞)的G－CSF、M－CSF、Eo－CSF和EPO，其进化距离则最小，且四者相近。此结果进一步支持了存在于淋巴因子中的调控细胞发育阶段愈早的造血细胞生成素其种间进化距离愈大的规律，并表明这种规律普遍存在于淋巴系与髓系的发育调控因子中。结果还揭示了小鼠与长臂猿的multi－CSF的种间差异%及进化距离均高于小鼠与长臂猿的GM－CSF的种间差异%及进化距离。长臂猿与人种间亦见到相同的分析结果。从而表明，前面在小鼠－人种间所观察到的“调控发育阶段愈早的造血细胞生成素其种间进化距离愈大”，不是小鼠－人种间特有的现象，而为一条较为普遍的规律。“造血细胞生成素受体的发育相关进化”推论及验证 (1)推论：根据“细胞活性因子与受体的协同进化规律”和“造血细胞生成素的发育相关进化规律”，以下推论应成立：调控造血细胞发育阶段愈早的造血细胞生成素受体其种间进化距离愈大，调控对等发育阶段的造血细胞生成素受体其种间进化距离相近。(2)验证：在IL－2Rα、IL－2Rβ、IL－4R、IL－6Rα和IL－7R中，其小鼠－人种间差异以IL－4R、IL－6Rα较大、IL－2Rα、IL－2Rβ则与IL－7R相近。如前所述，IL－4、IL－6调控造血细胞发育的阶段早于IL－2与IL－7。此结果支持上述推论。髓系细胞3个发育阶段相关的生成素受体的分子进化更是强有力地证实了上述推论，从而验证了上述两规律的正确性与普遍性。细胞活性因子与受体协同进化的普遍意义 协同进化现象曾在非转录间隔子(nontranscribed spacer，NTS)和多基因家族(multigene family，mgf)中观察到。NTS和mgf中协同进化的各部分均位于染色体的邻近区域或同一区域。而上述25种因子中现只知道M－CSF与其受体位于同一染色体的相近区域，已染色体定位的EGF－EGFR、EPO－EPOR、INS－INSR、IGF－1－IGF－I－R等均不在同一染色体上。从而提示，细胞活性因子与其受体间的协同进化机制有可能不同于NTS和mgf。它可能是由于细胞活性因子与受体相互作用的重要生物学意义，使得一方成为另一方的选择压力，而只有彼此匹配的突变才能在进化过程中固定而不被淘汰。这样，协同进化现象有可能还存在于其功能依赖于两种或两种以上蛋白分子相互作用的体系中。实际上，以往对Port Jackson“活化石”鲤鱼和人血红蛋白α、β两亚基所作的进化分析就曾揭示过亚基间的协同进化现象，只是未引起人们的注意。造血细胞生成素发育相关进化规律与生物发生律的相似性 造血细胞生成素在同一对物种间进化距离不同的原因可能有二：一是它们的起源时间相同，进化速度不同；二是进化速度相同，起源时间不同。据第1种解释，CSF中，multi－CSF的进化速率最大，GM－CSF次之，后四者最小。大量蛋白质的分子进化研究资料表明，功能重要的蛋白质由于选择压力而进化速度较慢，而进化速度快的蛋白质其功能较不重要。迄今研究结果均表明，不是multi－CSF在造血细胞生成素中功能最不重要，而是相反。据此，贺福初认为第1种原因的可能性较小。据第2种解释，multiCSF的起源时间最早，GM－CSF次之，后四者最晚，且彼此接近同时。如果此推论属实，不难看到，它们进化起源的先后次序与其调控造血细胞发育阶段的先后次序正好一致，即造血细胞生成素在造血细胞发育调控中的先后次序重现其进化起源的先后次序。它与海克尔在形态上发现的“个体发育重现种系发生”的生物发生律惊人地相似，两者之间的关系值得进一步研究。细胞活性因子是80年代才兴起的新型研究领域，其分子进化规律的研究分支更只是在近几年由中国学者初创。未来研究的焦点将主要集中于：(1)发育相关进化规律在细胞活性因子范围以外是否具有普遍意义；(2)此规律与生物发生律的可能因果关系；(3)此规律与造血细胞生成素进化起源的关系；(4)协同进化规律的普遍性；(5)协同进化的可能机制。【参考文献】：1 贺福初，等．细胞因子与受体的协同进化规律．生理通讯，1991，suppl 1∶212 贺福初，等．血细胞生成素进化模式与造血系统发育程序的相关性研究．生理通讯，1991，ssuppl 1∶213 Fuchu He．Evolutionary pattern of hematopoietic growth factors recapitulates the hierarchy of hematopoiseisMolecular Biogenetic law．J CeH Biochem，1991，15F：954 Fuchu He，Chu-tse Wu．Two principles of molecular evolution of cytokines．2nd Int Congr on Cytokines March 23～26．1992，Florence，Italy5 贺福初，等．血细胞生成素的分子进化与造血细胞发育的相关性研究．科学通报，1992，13∶1226(北京放射医学研究所贺福初副研究员撰；吴祖泽院士审) |
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