【放射遗传毒理效应】
拼译：radiogenotoxicological effect
为阐明放射性核素对人体内照射危害及其防治措施而出现放射毒理学这门学科。但由于研究工作的进一步深化，各学科间的互相渗透，使内污染放射毒理学的研究内容，已从对本代人健康的观察，进而深入发展到对下一代危害的研究，从而派生出放射遗传毒理效应这个重要的分支，其任务是要研究内污染放射性核素对生物机体中遗传物质的毒性效应，它的研究将有助于探讨内污染辐射效应对遗传物质损伤带来的后果，并为防止这类后果而制订的各项卫生标准和措施提供限值依据。
内污染放射性核素对体细胞的放射遗传毒理效应：体细胞中的遗传物质主要是DNA，它与组蛋白等构成染色体而存在，在生物的进化、遗传信息的传递中起重要的作用。恰特维克(K．H．Chadwick)认为电离辐射对生物细胞作用的靶是DNA，在放射性核素诱发的DNA损伤中，最严重的损伤是DNA双链断裂。DNA的双链断裂，可以导致体细胞突变，而诱发突变的程度及类型则取决于DNA双链断裂的修复情况。核燃料和重核裂变产物均能引起体细胞突变(K．E．Buckton)。体细胞突变可分基因突变和染色体畸变，基因突变与DNA结构的微小变化有关。如碱基顺序的改变，使特殊氨基酸的编码和单个基因部分发生变化；而染色体畸变则可同时涉及几个不同的基因，并与染色体的重排或部分丢失有关。朱寿彭等曾将浓缩铀UO2F2摄入机体内，发现其诱发骨髓细胞染色体畸变率可随摄入剂量的增大而升高，而其诱发类型则以染色单体断裂为主。在诱发染色体畸变的同时，对中期细胞分裂相的抑制也增强，这两种效应均由DNA的损伤所致。斯坦斯特劳斯(A．SteinstraBer)分别对在二次世界大战时期德国和日本接受过232Th造影剂的病人外周血淋巴细胞进行研究，观察到232Th可致淋巴细胞的染色体畸变，并呈现线性的剂量效应关系。柏兰酮(W．F．Brandom)报道239Pu工作者体内239Pu的滞留量与外周淋巴细胞染色体畸变的关系，发现随着239Pu体负荷量的增高，外周血淋巴细胞染色体畸变率亦相应地增高；并且观察到在骨髓中干细胞染色体畸变的发生率与相应骨中239Pu的放射性活度有关(V．Svoboda)。朱寿彭等研究了重核裂片147Pm在较低放射性活度时，以诱发骨髓细胞染色单体型畸变为主，而随着147Pm摄入量的增长，可出现染色体断裂和易位，且147Pm摄入量与骨髓细胞染色体畸变之间呈半对数直线效应关系，拟合的对数回归方程式为：Y=10．69+1．435lnx。同时，骨髓畸变细胞与147Pm摄入量之间亦呈现线性关系，拟合的方程式为Y=9．61+1．241nX；而且在147Pm内污染机体后，可诱发骨髓细胞姐妹染色单体互换(SCE)率和微核的阳性率明显增高。应该指出，内污染放射性核素诱发的体细胞中遗传物质损伤最严重的后果是体细胞发生恶变，引起癌变的发生，而且从本特尔(M．A．Bender)的观察表明，基因突变是发生癌变的必要条件。内污染放射性核素对生殖细胞的放射遗传毒理效应：生殖细胞在其发育的任何一个阶段受到放射性核素内照射的损伤时，都可导致放射遗传毒理效应的发生，而且处于不同发育阶段的生殖细胞对辐射的敏感性也不同。朱寿彭等曾比较研究了裂变产物147Pm摄入机体后诱发处于不同发育阶段的雄性生殖细胞的放射遗传毒理效应，并拟合了147Pm在睾丸内的滞留方程为：R(t)=0．1872，e－0．0088t。观察到随着147Pm辐照时间的延长，其在睾丸内的吸收剂量亦随之增加，可诱发精原细胞和初级精母细胞的染色体结构畸变，包括裂隙、染色单体断裂、染色体断片和易位，以及染色体数目畸变如多倍体精原细胞发生，并随着睾丸内累积吸收剂量的增高，其诱发的畸变率和多倍体细胞也就增加。同时可见其诱发的精子畸形率亦随着147Pm吸收剂量的加大而增高。至于就不同发育阶段的雄性生殖细胞的辐射敏感性而言，则最敏感的为精原细胞，其后依次为精母细胞、子细胞和精子。朗宁(K．G．Luning)等的观察发现，活体小白鼠睾丸内的生殖细胞当每天受到239Pu的a的粒子剂量为4×10－3Gy持续辐照9～17周后，与未辐照的雌性小白鼠交配可产生不育；当受照剂量为其1／10时，可产生明显的宫内死亡，且该效应还可延续到第2代，这是由于亲代生殖细胞受损的遗传物质引起传递性损伤所致。实验观察到，引起小白鼠精子头部畸形的发生率与剂量呈线性关系。对于雌性生殖细胞来说，由于成年卵巢中没有干细胞，只有一定量的卵泡，而成年体内的卵子是有一定数量的，遭受损伤后无法补充，可导致绝育。罗赛尔(S．Russell)研究发现，在雌性大白鼠接受氚的辐照剂量与卵母细胞的存活率之间，呈现良好的剂量效应关系；并且观察到，如果以半数受精卵不能形成囊胚的剂量为指标，则成熟卵子的辐射敏感性高于成熟精子。内污染辐射诱发放射遗传毒理效应的分子基础是DNA损伤，因此，DNA分子的辐射损伤及其修复，是分子遗传毒理效应的重要研究课题。当DNA中的碱基接受摄入放射性核素的辐射能量以后，可出现破坏、脱落以及被取代或转换。当碱基脱落后，可形成无碱基位点。斯华兹(S．G．Swarts)的观察资料表明，如果无碱基位点得不到及时修复，就可引起移码突变。而碱基的取代和转换，都可产生突变。所以，当放射性核素辐照在DNA上的结合位点不同时，则其诱发的放射遗传毒理效应也就不同。DNA是射线作用于机体的靶分子，摄入体内的放射性核素产生的辐射所致DNA基本单位的损伤，可导致DNA链断裂，尤其是双链断裂，它是一种严重的损伤。如氚对机体的放射遗传毒理效应，特别引起人们的注意。这是因为氚可以掺入携带遗传信息的DNA分子。DNA嘧啶环第5位碳上的氚衰变，诱发遗传突变的机率等于1。但是，嘧啶环6位上的3H和甲基上的3H衰变诱发遗传突变效果仅及5位3H衰变诱发的1／6～1／3。分离提取的DNA，嘧啶环第6位碳上的3H衰变，每次引起DNA单链断裂的机率约为0．3。弗利特门(L．R．Friedman)等观察到，辐射诱发细胞DNA单链断裂的发生率与辐射剂量间呈线性相关，随着辐照剂量的加大，则双链断裂就增加，而双链断裂的发生率则与辐照剂量二次方呈线性关系。产生一个单链断裂需要30～70eV的电离能量，而产生一个双链断裂则需要有500～3000eV的电离能量，且该能量值还随辐射的品质因素不同而变化。如有机结合在DNA上的氚一次衰变仅产生2．2～2．3个单链断裂，而有机结合在DNA上的125I的一次衰变也只能产生5个单链断裂，或接近于1个双链断裂。至于就染色体损伤有关的DNA损伤类型有碱基损伤、单链断裂和双链断裂，而目前用DNA单链断裂和双链的断裂及其间的重组模式来解释染色体畸变，是有一定依据的(S．A．Leadon)。该模式认为，放射性核素辐射诱发染色体畸变的靶是DNA，如辐射在复制前诱发双链断裂，则在随后的分裂中期即表现为染色体型畸变；如在复制前诱发单链断裂，则在随后的分裂中期表现为染色体型畸变；而如果在部分复制后诱发双链断裂，在随后的分裂中期也表现为染色单体型畸变的发生。突伯汉(P．G．Debenham)利用DNA转化和DNA重组技术探测DNA双链断裂与修复，发现在共济失调毛细管扩张症(AT)细胞中DNA错误修复的频率增高；而且观察到在正常人纤维细胞中辐射诱导的染色体断裂的重接发生；而当染色体断裂后不能重接，可导致潜在性的致死损伤。桑伯森(L．H．Thompson)观察到基因是在染色体上具有一定位置的遗传单位，系由一特定序列的DNA所组成，担负着将亲代的性状传递给子代的任务。当一个基因有时在化学结构上发生变化或基因与基因间的排列上有所改变时，可导致基因突变；目前的研究侧重于对突变分子的分析、辐射引起的基因损伤及基因突变机理等方面(G．Weeda)。辐射诱发基因突变可引起肿瘤发生。基因突变可以在不同部位诱发不同种类的肿瘤，在转化过程中，突变是一个重要的阶段。加拿大的格里克门(J．D．Glickman)通过对CHO细胞aprt基因序列分析表明，电离辐射诱发的碱基取代和移码突变的频率分别是2．7×10－6和1．4×10－6Gy，而克劳索夫斯基(A．Grosovsky)研究辐射诱发的中国仓鼠细胞aprt的突变性质，观察到有84%为点突变。这些研究资料有助于对基因损伤的了解及如何控制基因突变提供进一步的认识。所以，对一些恶生病变和遗传病的治疗，最理想的当然是在基因水平上进行修复。随着分子遗传学基因定位和生物工程技术的进展，最近已开展了人和哺乳动物DNA修复基因、基因产物以及利用克隆技术提取纯修复酶工作。这类研究的深入，将对遗传病和肿瘤的防治以及可能的基因治疗提供有力的新依据。【参考文献】：1 Steinstraber A．Radiat Environ Biophys，1981，19(1)：1～52 Bender M A．Significance of chromosome abnormalities in radiation carcinogenesis，New Rork：Academic press，1984，281～2953 Svoboda V．Int J Radiat Biol．，1987，52(4)：517～5264 朱寿彭，王六一．辐射研究与辐射工艺学报，1988，6(3)：22～285 Leadon S A．Health Physics，1990，59(1)：15～226 朱寿彭，胡
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