| 单词 | 单疱病毒角膜炎 |
| 释义 | 【单疱病毒角膜炎】 致盲角膜病中最重要的一种。在发达国家是最常见的盲目原因之一，美国每年约有30万以上的眼单疱病毒感染者；在中国因角膜病致盲作角膜移植治疗的病例中，诊断单疱病毒角膜炎者占第1位。本病因其病原体可在体内潜伏和再复发，而成为临床极为棘手的问题。 自Grǜter(1912)发现本病的病原体是单纯疱疹病毒(HSV)以来，已证明引起角膜感染的HSV有两型，即主要是HSV－Ⅰ型，偶见HSV－Ⅱ型，属DNA病毒。人是HSV的自然宿主，对人的传染性很高，多从口、眼或皮肤的活动性病灶或带病毒者获得感染，婴幼儿在出生后即受感染，约80%～90%的人群至15岁已获得过初次感染，血清学检测显示有抗HSV的中和抗体。初次感染者可以不表现临床症状，亦有表现为轻微的结膜炎或点状角膜炎。虽然眼部单疱病毒感染可有自限性，但约25%可复发，且有些病例呈严重复发。HSV的1年复发率约20%～30%。角膜感染HSV－Ⅰ后，HSV在三叉神经节等处潜伏，并在一定条件下可活化、复制和释放，引起复发。潜伏与复发成为本病的重要特征。已知HSV－Ⅰ感染后可潜伏于三叉神经节。HSV－Ⅰ型病毒的三叉神经节潜伏率依病毒株的不同而异。Mckrae株感染后100%潜伏。Rodanvs株感染潜伏率约为60%。近年已有不少学者先后从慢性HSV感染或静止期病人的角膜片中，经体外器官培养后分离出HSV，或检测HSV抗原重现阳性，认为在静止期病毒DNA处于潜伏状态，或已整合到角膜细胞的DNA上，一旦环境适合，便迅速复制，引起复发感染。Shimeld(1985)还发现病毒存在于正常角膜基质中，并认为角膜细胞的安静状态是病毒DNA整合到细胞内的良好环境。众多的研究表明，角膜组织细胞极可能是HSV－Ⅰ的另一个潜伏地。临床上HSV感染的复发，很可能是潜伏于角膜内三叉神经节内病毒活化的结果。致于如何使病毒活化，引起HSK复发的机制仍不十分明确，Kaufman认为对复发起决定因素的是病毒的基因结构，而Legenolre则认为复发与宿主的易感性有关，即与特应体质和HLA的遗传特点有关。但目前多数学者认为复发主要与机体的细胞免疫功能低下有关。中国何玉兰等对单疱性角膜炎患者的外周血T－淋巴细胞亚群进行检测，发现深层型患者WuT3细胞及T4细胞减少，T8细胞增加及T4／T8比值下降，并认为免疫调节功能紊乱，是通过细胞免疫失调，进而影响到体液免疫，为深层单疱角膜炎的复发提供了免疫基础。Sainic(1990)也观察到细胞介导的免疫反应在实质型角膜炎是低下的，在双侧HSK患者更显不足，认为HSK的各种不同临床表现可能与细胞介导的免疫水平有关。近年来不少学者对免疫调节机制做了大量的研究。在活动性HSK患者，OKT4／T8比值下降或倒置，而非活动者，比例正常，说明活动期单疱角膜炎存在免疫调节紊乱状态，深层型紊乱比上皮型表现更明显。OKT4／T8比值下降或倒置可作为HSK复发的一个标志。单疱角膜炎复发的诱因常见于一些非特异性刺激或影响因素，如感冒发烧，上呼吸道炎，热性传染病，感情刺激、失眠、疲劳、月经、外伤、胃肠道炎症等等都可以是HSK复发的诱因，这些诱因或许主要通过对细胞免疫功能的影响与体液性免疫的影响导致HSK复发。HSK的临床表现主要有两型，即浅层型与深层型，这两型的发病机理有所不同，上皮型HSK，最典型的所谓树技状角膜炎是单纯疱疹病毒直接感染角膜上皮细胞，活跃增殖引起的病理改变。角膜深层HSK，是机体对病毒抗原的迟发型免疫反应，或与病毒株的毒力有关，临床偶见坏死性角膜基质炎，是一种严重的临床类型，表现为角膜基质溶解、坏死和前房反应，可合并角膜穿孔，此型的发生不仅可能与较强传染力的病毒株的感染有关，而且与眼的不合理用药及患者的特应性状态有关。孙秉基推测这类患者的Ta细胞减少，从而导致B细胞受到过度刺激产生自身抗体，致使该型发生。除此之外，还有角膜内皮炎型的临床报道。大多数病例诊断并不困难，临床诊断依据：(1)反复发作的病史，(2)角膜感染灶的特殊形态如树枝状角膜上皮破坏，或角膜基质的水肿浸润，(3)全角膜知觉减退，(4)病程较长，发展缓慢，刺激较轻，(5)抗菌治疗无效。然而有些表现为模棱两可的，或对治疗没有反应的，实验室的诊断则很有帮助。实验室的诊断方法有：(1)病毒分离，是HSK病原学诊断公认的方法之一，但因设备与技术的影响，不可能满足临床病原学快速诊断的需要。(2)血清学检测中和抗体，其临床价值仅限于发现原发性(初次)感染。(3)免疫荧光抗体染色法，将角膜组织切片作荧光抗体染色，在细胞浆或核内可找到病毒抗原的特殊色区而作出诊断，但可能有假阳性。(4)单疱病毒单克隆抗体免疫荧光间接诊断法，此法较快速、准确，对HSK是有高度特异性的病原学诊断。(5)病毒感染的DNA诊断法——PCR法，这是最新的分子水平的诊断方法，通过PCR(聚合酶链反应)可以使样品中极微量的特定核苷酸片段在体外进行大量增幅，几小时后即可扩增几万倍。PCR诊断法比病毒培养及免疫化学法的检出率更高，具有特异性，而且快捷。还有用DNA的限制性内切酶消解产物作电泳分析，即DNA酶解图谱分析法，用这个方法不仅能决定HSV的型，而且可鉴别病毒株或同型异株，这个方法最近已用于HSV感染的流行病学分析，这是流行病学中的一个新领域，称之为分子流行病学，在HSK的研究中将有很大价值。HSK的治疗原则：主要针对发病机理的不同而有所侧重。及时选用高效的抗HSV药物治疗，对浅层型HSK极为重要。这类药物主要有碘苷(IDU)，环胞苷(C、C)、三氟胸腺嘧啶核苷(F3T)，和无环鸟苷(ACV)，前3者作用机理基本相似，是掺入病毒DNA中，阻止DNA的合成，有耐药性，碘苷还有过敏反应，甚至有致畸变危险(孕妇慎用)，主要对浅层型有较好效果；IDU无环鸟苷作用机制是选择性抑制病毒DNA聚合酶，进而影响病毒DNA的合成，抑毒作用也较强。对正常细胞DNA的合成基本无抑制作用。对IDU有耐药者对ACV仍敏感，无交叉耐药性，ACV是目前较理想的对角膜上皮损害较轻的抗病毒药。上述药对角膜基质的穿透性较差，因而对深层型HSK疗效比浅层型稍差。复发性深层型角膜炎的治疗最为困难。1990年Holbach等第1次证明HSV抗原在人的角膜内皮细胞和在Descemet膜水平的肉芽肿反应处，因此除眼局部给药外，深层型HSV通过静脉滴注或口服无环鸟苷等，可得到较满意结果。此外，由于深层型HSK的发病与免疫反应有关，激素的联合应用对缓解角膜炎症方面有重要作用。单疱病毒单克隆抗体及特异性转移因子经治疗初试有一定效果，干扰素也是有效的治疗方法之一，主要有人的细胞干扰素和人成纤维细胞与淋巴细胞干扰素，但由于生产复杂，纯化困难，产量有限，价钱昂贵，应用受到限制。1981年日本已试验成功用“基因工程”制备人干扰素，这是由细胞生产干扰素飞跃到了基因工程水平，1990年金秀英等报道，基因工程干扰素用于临床，看来前景乐观。HSK的角膜移植治疗，主要指征1是HSK后角膜疤痕混浊，为了光学目的者，2是HSK反复发作药物治疗不能控制炎征，迫近角膜穿孔或角膜穿孔者。现在已较明确，采用穿透性角膜移植，是最优的术式，因为角膜内可能存在病毒，而且角膜组织本身也可能是除了三叉神经节外的另一个潜伏感染地(Cook于1987首先提出，1990年Shimomura等进一步证实了这个论点，国内谢立信等近年的研究也得到相同的结果)。由于穿透性角膜移植比板层角膜移植清除病灶或病毒的潜伏地更彻底，所以术后HSK复发率较低。单疱角膜炎是个严重的致盲病，HSV感染后在感觉神经节潜伏及反复的复发感染是处理本病最感困难的问题。目前虽然有不少抗病毒药物，但未有能力将潜伏感染从潜伏点清除。对复发感染的治疗也不十分有效，深层感染更为棘手。潜伏地除了三叉神经节，角膜组织本身的潜伏仍要进一步研究证实，头颈部其他神经节或神经核细胞是否也可潜伏都有待查证。明确潜伏点与潜伏机理的目的是要为清除潜伏感染、预防复发提供必要的依据。与此同时今后还必需大力发掘新的高效、特效选择作用更高的抗HSV感染复发与清除潜伏感染的药物，其中抗单疱病毒单克隆抗体、单疱病毒多价免疫疫苗及基因工程干扰素等仍值得进一步探索。利用限制性内切酶消化HSV DNA作电泳分析即DNA指纹法或酶解图谱法分析，以及病毒DNA诊断法如PCR(聚合酶链反应)法，研究HSV潜伏感染的机制及潜伏点的查证、临床不同类型与感染病毒株的关系、HSV的流行病学和HSV的型与同型异株的诊断与鉴别都将是进一步研究的课题。(北京同仁医院眼科魏文斌撰；李志辉审) |
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