| 单词 | 体内药物分析 |
| 释义 | 【体内药物分析】 拼译：biopharmaceutic analysis 体内药物分析是药物分析的一个新分支，其任务是研究人和动物体液、组织等生物材料中微量药物与代谢物的含量测定技术，为治疗药物监测(TDM)和药代动力学研究提供准确、可靠的药浓度测定方法。 1967年布洛地(B．B．Brodie)强调个体差异，认为血药浓度比剂量更为重要，指出测定血药浓度的重要性。1980年萨地(W．Sadee)等编著了《药物浓度监测》，1981年瑞肯斯(A．Richens)等出版了《治疗药物监测》，同年史密斯(R．V．Smith)等出版了《生物药物分析教科书》，1983年集中刊载体内药物分析方法的期刊《药物与生物医学分析杂志》创刊。1984年中国吴如金等在所著《体内药物分析》一书中首先提出“体内药物分析”这一学科名称，其后在《血药浓度测定与临床应用》(陆明廉等，1986)、《治疗药物监测－理论与实践》(陈刚等，1988)和《治疗药物监测》(吴莱文等，1989)等专著中均有较大篇幅介绍血药浓度测定方法。1990年曾经泽出版了《生物药物分析》一书，使用“生物药物分析”作学科名称。目前国内外对学科名称尚未统一，国内有学者还建议使用“生物分析”或“生物医药学分析”等名称。由于分析的组分(药物、代谢物)存在于成分复杂的生物介质中，其理化性质有一定变化，因此样品预处理为体内药物分析方法研究的一个重要领域。预处理的目的是去除干扰分析的杂质，富集被测组分，并提高检测灵敏度。经典的预处理方法是采用液——液萃取，即选择不同极性的有机溶剂或溶剂系统，在适当pH条件下将体液样品中的药物选择性分离，配合使用离子对技术，可用于萃取呈离解状态的酸性的和碱性的药物。固相萃取是新发展的重要方法，因效率高、与仪器配套能自动化，故发展迅速。其中XAD－2树脂作为固相已广泛应用，新近发展的以硅胶为担体的化学键合相作为预柱的柱填料置分析柱前，使用柱切换技术，成为高效液相色谱测定生物样品中药物的一种新方法。1984年，思觉瓦尔(J．Sjövall)等还报道了用交联葡聚糖的衍生物作为固相，即在葡聚糖分子上联接不同侧链，得到不同极性的固相，可作为正相、反相冲洗以及按离子交换原理分离被测组分。同年，依德隆德(P．O．Edlund)还使用硅胶为担体的苯基硼酸键合相，用于分离体液中具共平面连位羟基的儿茶酚胺类药物。体内药物分析方法主要包括光谱法、色谱法和免疫分析法3大类。光谱法(比色法、紫外分光光度法和荧光法)灵敏度较低，并且缺乏专一性。其中紫外分光光度法采用差示光谱和导数光谱技术，可适当提高灵敏度和专一性。荧光法有较高的灵敏度，但对无天然荧光的药物需先作衍生化处理，并且生物样品中还存在内源荧光杂质干扰。因此，光谱法的应用有一定局限性。色谱法主要包括气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)和气相色谱－质谱联用(GC-MS)3种主要方法，并广泛使用内标法定量以简化操作、提高分析结果的精密度。1981年，哈依费尔芬格(P．Haefelfinger)报道用误差传递规律评价内标法，以相对标准差(RSD)作为依据来判断其是否提高分析结果的精密度。1987年，曾经泽等专文介绍内标法原理、内标选择和评价等有关内容。GC法因受药物的挥发性、热稳定性以及对检测器灵敏度等的限制，多数被测药物需衍生化处理，并且一般不能将体液样品直接进样，因而使用受到一定限制。应用毛细管气相色谱，将毛细管柱的高分离性能与比较专一的检测器(NPD、ECD)配用，为体内药物GC测定法研究的一个方向。在气－质联用选择离子监测(GC-MS-SIM)中使用稳定性同位素标记药物作内标，是测定生物材料中药物及代谢物浓度的灵敏、准确的方法。与GC法相比，HPLC法发展较快，发展方向为：(1)使用不同极性化学键合相为柱填料，采用反相高效液相色谱法(RPHPLC)直接进样去蛋白后的体液样品；在流动相中加入离子对试剂，可测定呈离解状态的酸碱性药物；(2)在分析柱前配置净化柱，并采用柱切换技术，使分离、分析自动化；(3)使用手性固定相作柱填料，分离药物的光学异构体；(4)使用灵敏度高的检测器如电化学检测器和光二极管阵列紫外检测器等。免疫分析法主要用于测定血药浓度较低的体液样品。按照半抗原上标记物不同，可分为放射免疫分析法(RIA)、酶免疫分析法(EIA)和荧光免疫分析法(FIA)等。其中EIA和FIA国外已完成仪器自动化和测定试剂盒商品化，主要供TDM使用。免疫分析法中的RIA法为最早研究的方法，因成功地将地高辛同大分子物质如牛血清白蛋白(BSA)结合成人工抗原，免疫动物后获得专一性强的抗体，从而开辟了RIA法测定小分子药物的新领域。其后，RIA法在分离游离标记药物和与抗体结合的标记药物方面，采用沉淀剂法、双抗体法以及将二抗固定在含氧化铁粉的纤维上等技术。但RIA为非均相法，测定不能自动化，且存在放射性污染等缺点。后来发展的方法有EIA和FIA法等。EIA法中最重要的是均相酶免疫分析法(EMIT)该法以6－磷酸葡萄糖脱氢酶标记药物，游离酶标药物氧化底物(6－磷酸葡萄糖)需辅酶I(NAD)参与，而NAD自身被还原成NADH，利用其在340nm波长处的吸收度供测定。FIA法中较成熟的方法是底物标记荧光免疫分析(SLFIA)和荧光偏振免疫分析(FPIA)，SLFIA采用酶底物(β－半乳糖甙－伞形酮)标记药物，呈游离态时能被β－半乳糖甙酶催化裂解生成荧光化合物(7－羟基香豆素－药物)供测定。FPIA使用荧光素标记药物，用偏振光作为激发光，由于与抗体结合的标记药物偏振荧光强，呈游离态者偏振荧光弱且各相随机化，可自测得的总荧光强度中将其扣除，则得到结合的标记药物的荧光强度，并与参与竞争的非标记药物量建立定量关系供测定。体内药物免疫分析方法发展方向是寻找新的标记物和采用相应的理化方法检测标记物提供的信号，并向均相化、仪器全自动化方向发展。对分析方法质量全面评价已成为体内药物分析方法学研究的一个重要方面。1990年曾经泽在《生物药物分析》专著中系统介绍了评价方法，对灵敏度、精密度、回收率、专一性以及标准曲线等主要指标的考察进行了详细介绍。同年，在第2届国际药物和生物医学分析学术会议上，布依克(A．R．Buick)和柯塞(A．G．Causey)全面阐述了体内药物分析质量在新药药代动力学参数研究和TDM中的重要性，对准确度、精密度、灵敏度(最低检出量LOD和最低测定浓度LOQ)、选择性、回收率、稳定性、标准曲线以及对生物介质的适应性等指标的评价方法作了详细介绍，表明体内药物分析方法质量评价已处于不断完善阶段。【参考文献】：1 Sadee W，et al．Drug level Monitoring，Wiley-Interscience publication，19802 Richens A，et al．Therapeutic Drug Monitoring，printed in Great Britain，19813 Smith R V，et al．Textbook of Biopharmaceutic Analysis，printed in the U．S．A．，19814 Haefelfinger P．Limits of the internal standard technique in chromatography J．Chromatogr．，1981，218：73～815 吴如金，等．体内药物分析．北京：人民卫生出版社，19846 陆明廉，等．血药浓度测定与临床应用．上海：上海科学技术出版社，19867 曾经泽，等．用色谱法分析体内药物时内标和载体的选择与应用，药学通报，1987，22(1)：32～378 陈刚，等．治疗药物监测——理论与实践．北京：人民军医出版社，19889 吴莱文，等．治疗药物监测．北京：人民卫生出版社，198910 曾经泽，生物药物分析．北京：中国医药科技出版社，1990(华西医科大学药学院曾经泽教授撰) |
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