| 单词 | 蛋白质晶体学 |
| 释义 | 【蛋白质晶体学】 用晶体衍射方法(主要是X射线衍射)测定蛋白质的三维结构并研究蛋白质三维结构与功能关系，称之为蛋白质晶体学。蛋白质晶体学所采用的方法与技术同样适用于研究其它生物大分子，故又有生物大分子晶体学之称。X射线衍射方法测定的生物大分子晶体结构数据是迄今为止生物大分子三维结构信息的主要来源。生物大分子三维结构与功能关系的知识对于理解生命的本质有极其重要的意义。 蛋白质晶体学经历了很长的发展过程。根据蛋白质和核酸纤维的衍射数据，结合结构化学与生物学知识，人们对这两类生物大分子的立体结构进行了推测。1951年，L．Pauling提出蛋白质α－螺旋结构模型；1953年，J．D．Watson与F．H．C．Crick提出脱氧核糖核酸(DNA)双螺旋结构模型；这两项里程碑式的工作成果，是人类认识生物大分子三维结构的重大突破。但是，生物大分子三维结构的直接测定有赖于单晶体X射线衍射方法的发展。虽然早在1934年人们就知道蛋白质晶体能产生X射线衍射(J．Bernal)，但经过20年的努力之后，才找到解决蛋白质晶体X射线衍射相位的方法——同晶置换法。M．F．Perutz与J．C．Kendrew于20世纪60年代末分别测定出血红蛋白的与肌红蛋白的晶体结构，使人们第一次“看”到了蛋白质分子中成千上万个原子在空间配置的真实图象，开创了用实验方法直接测定生物大分子三维结构的新时期。X射线衍射法测定蛋白质晶体结构包括培养高质量单晶体，收集数以万计的衍射数据，求解X射线衍射位相，计算电子密度图并从中识别结构以及结构的精化等一系列复杂而又费时环节。自第一个蛋白质结构问世以来，X射线衍射技术的这许多环节都得到革新和完善。目前，同步辐射强X射线源和二维型衍射数据记录装置的出现，使收集一套蛋白质数据的时间从几个月缩短到几个小时；在相位求解方面，同晶置换方法作为求解未知结构的基本方法日臻完善，同时还发展了一种新的有力的分子置换法，可以借助某个已知的类似结构求解未知结构，也可以通过亚基电子密度平均使多亚基蛋白质结构的解析得以简化；在结构精化方面，立体化学制约最小二乘程序、分子动力学模拟“退火”技术的XPLOR程序以及计算机控制图象系统上的人工调整结构模型技术都很有威力，目前结构测定的精度可达0．1×10－10m以上，最高分辨率可达1．5×10－10m以上；由于这些方法与技术的进步，蛋白质晶体的X射线衍射已成为一个比较常规的结构分析手段。随着X射线结构分析方法与技术的长足进步，越来越多的新蛋白质结构相继被测定，发表的新结构数量逐年增多，截至1990年7月，存入蛋白质数据库中的原子坐标达503套，其中独立的结构约300个，有代表性的例子列举如下：1965年，D．C．Philips测定了第1个酶——溶菌酶结构，开创了蛋白质晶体学中最大一类蛋白质的晶体结构分析；D．C．Hodgkin小组与北京胰岛素晶体结构研究组于20世纪60年代末至70年代初分别独立完成第1个蛋白质激素——胰岛素的结构分析；蛋白质晶体学已扩展到抗体抗原、电子转移蛋白、毒蛋白等其它许多重要研究领域。核酸是另一类最重要的生物大分子。70年代初测定了第1个核酸——转移核糖核酸(t－RNA)结构；70年代末陆续报道了若干合成的寡聚脱氧核糖核苷酸的单晶结构分析，揭示出脱氧核糖核酸双螺旋结构的许多细节和结构的多变性。病毒是由核酸与蛋白质组成的复合大分子，分子量以百万计。70年代末报道了3个小植物病毒蛋白外壳的结构。80年代中叶，M．G．Rossmann又成功地测定了分子量850万的感冒病毒蛋白外壳结构。同一时期，H．Michel等克服结晶的困难，解出第一个膜蛋白——光合成反应中心蛋白(Rhodopseudomonas viridis)的结构。这两项研究代表了蛋白质结构分析的最高水平，为世人所瞩目。大量的蛋白质结构数据和生物化学、物理化学资料相结合给出了丰富的蛋白质三维结构与功能关系的知识，揭示出多种生物大分子发挥作用的结构基础。如蛋白质晶体学家对比氧合的与无氧合的血红蛋白晶体结构分析结果，阐述了血红蛋白与氧结合的别构作用的分子机制；根据酶及其与底物类似物或抑制剂复合物的结构分析，提出许多酶催化机制的学说；从抗体及其与抗原复合物的结构分析中开始了解到有关免疫系统是如何识别及抵抗外来分子的；从转录调控蛋白及其与操纵基因(DNA片段)复合物的结构中，了解到这类蛋白质是如何识别操纵基因并调控基因转录的；病毒的结构则直接显示病毒这一类大分子聚集体的自我装配方式。蛋白质晶体学大大深化了人们对蛋白质进化与折叠等基本原理的理解。比较来自不同种属的同一蛋白质的晶体结构发现，在蛋白质进化过程中三级结构比一级结构更加保守，以三维结构信息为基础进行分类会更好地反映分子进化的过程。已有结构信息提示，蛋白质三维结构虽然相当复杂，但存在一些共同的肽链折叠模式。较大的蛋白质分子常折叠成两个或更多一些接近球状的结构单位——结构域(domain)。按照主链二级结构类型及其相互排列方式，可将结构域分成全α型的、全β型的、α+β型的、α／β型的、和卷曲型的等5种基本类型。虽然蛋白质晶体学已有几十年的历史，但仍处于鼎盛时期。在生物大分子结构分析方法方面，今后相当长时间内晶体衍射法仍会占据中心地位并得到进一步发展。可以预料，X射线结构分析的薄弱环节——结晶问题将得到更大重视；多波长反常散射法有希望成为长期以来所寻求的新相位测定技术；时间分辨的晶体学研究将走向成熟，它利用同步幅射强X射线光源和劳厄法快速纪录衍射数据，可以测定生化反应过程中瞬时存在的中间体结构和快速构象变化。此外，还可以预见到与其它结构测定方法紧密结合相互补充的前景。如二维核磁共振测得的溶液构象、电镜三维重组得到的低分辨率结构以及理论计算的结构模型等可作为X射线衍射分析的初始结构模型，然后通过一些运算获得精确的三维结构。在结构研究方面，预计今后10年将快速发展并可能获得许多重要结构信息的前沿领域有：(1)膜蛋白结构，旨在阐明物质、信息、能量传输过程中的分子机制；(2)大分子聚集体结构，即病毒、核糖体、核小体等结构，以了解具有高度完善、复杂功能的生物组织的结构特点；(3)生物分子折叠、识别等基本理论问题的结构研究。当前，蛋白质晶体学已走出纯基础理论研究的范畴，它与理论化学、药物化学或基因工程等科学或技术互相结合产生两个新的有重要应用前景的研究领域，一个是蛋白质工程，一个是以生物大分子结构知识为指导的药物分子设计。这两个领域在今后10～20年无疑将得到充分发展，将出现一批有实际经济效益的研究成果。可以期望蛋白质晶体学将对生物技术的许多方面发挥越来越重要的作用。【参考文献】：1 Pauling L. et al. Proc Nat Acad Sci, Wash,1951,37:2052 Watson J D,Crick F H C. Nature, 1953,171:7373 Perutz M F, et al. Nature,1960,185:4164 Kendrew J C, et al. Nature,1960,185:4225 北京胰岛素结构研究组．中国科学，1974，6∶5916 Blundell T L, Johnson L N. Protein Crystallography. Academic Press, 19767 Schulz G E.Schirmer R H. Principles of Protein Structrue. Springer Verlag New York Ine. 19798 Blake CC F, Johnson L N. TIBS, 1984,9 : 1479 Eisenberg D.Hill C P. TIBS, 1989,14:260(中国科学院生物物理研究所博士生导师林政炯研究员撰；毕汝昌审) |
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