| 单词 | 甲状旁腺生理学 |
| 释义 | 【甲状旁腺生理学】 拼译：parathyroid physiology 人的甲状旁腺为扁的卵圆形黄褐色小体，一般有四枚，埋于甲状腺背侧。甲状旁腺的实质由排列成束的腺上皮组成，其结缔组织间质含有丰富的毛细血管、神经纤维和网状纤维，腺体由主细胞和嗜酸性细胞组成，后者于青春期方开始出现，其功能尚不清楚，前者则分泌甲状旁腺素(PTh)，其作用是促进骨溶解，促进肾小管排磷留钙，促进肠道对钙的吸收和转运，总的生物效应是使血钙升高。 1925年Collip最早证实了PTH的内分泌本质，他用甲状旁腺提取物有效地防止了狗因切除甲状旁腺后发生的低血钙症以及痉挛和抽搐。后来他又进一步观察到将此提取物给予正常动物可引起高血钙症并使动物死亡。关于PTH升高血钙的机制曾存在争议。Collip(1942)认为，PTH对骨钙的动员最为重要，而Albrigh(1948)则认为，PTH促进尿磷排出。其后证明PTH对骨骼和肾脏都具有重要调节作用。1948年Barnio首先描述了PTH促进骨溶解，他将甲状旁腺移植到小鼠颅骨发现有溶骨作用，这是由于PTH促使溶酶体释放水解酶，这些酶在酸性条件下引起骨基质及骨盐溶化所致，而溶酶体的活性由骨细胞内PTH敏感的腺苷酸环化酶的活化而提高(Chase等，1969)。有研究表明，PTH动员骨的钙磷释放入血的效应可分为快速反应和延缓效应两个时相。前者引起骨细胞和成骨细胞附近的骨盐溶解释放，后者则是通过激活骨细胞系统实现的，两个效应相互配合，使得对血钙的调节既灵敏又持久(R．Talmge，1969)。但在骨强度减弱后也可转而继发刺激成骨细胞活动，只不过骨溶解大于骨沉积而已。PTH对钙稳态进行精细调节的另一个重要靶器官是肾脏。1961年Kleeeman等证实了外源性PTH明显增加肾小管对Ca2+的重吸收，此作用是通过存在于肾脏的PTH特异性受体及腺苷酸环化酶实现的，因此不论是内源性还是外源性PTH的肾作用均表现为腺苷酸环化酶的赋活及cAMP增加。已证明肾源性cAMP的测定可用于原发性甲状旁腺机能亢进的诊断。PTH升高血钙的另一重要途径是促进小肠对钙的吸收，然而体外实验却观察不到PTH的这一作用，且肠粘膜细胞并无PTH受体。后来的研究表明，PTH对小肠的作用是间接通过刺激1－羟化酶增加维生素D的合成，转而促进肠道对钙、磷的吸收，最终升高血钙的。虽然对PTH的生理功能认识较早，但PTH的分子生物学阐述还是近年的成就。利用无细胞体系蛋白质合成和DNA重组技术已弄清了PTH的合成转运及修饰的全过程(Potts等，1982)。首先，在核糖体上合成的是前PTH原，有115个氨基酸。在最初阶段，N(氨基)－末端起始的25个氨基酸被蛋白水解酶切去，形成PTH原(90肽)，然后由内质网基质转移至高尔基体，再切去N端的6肽成为分泌形PTH(84肽)贮存于分泌颗粒(Habener，1981)．PTH的N－端1～34肽段可表现全部的PTH生物活性，1～2为激活靶细胞所必需，破坏或去除则失效。3～34是受体结合的关键结构，能占据受体但无生物活性，被认为是PTH专一性拮抗剂。近年研究出高活性的PTH3～34酰胺已成为药理学研究的工具。34～84是无活性的C(羧基)－末端，可能是决定种属特异性的部位。PTH的功能在于维持血钙水平于非常狭窄的范围，其分泌主要受细胞外液中钙浓度的控制。1966年，Sherwood等已证明，在体内血清钙与具有免疫活性的PTH之间存在着一种倒数关系。即在正常血钙水平时PTH分泌恒定，而轻度低血钙可引起PTH急剧分泌，在PTH与血钙之间形成一个有效的反馈系统，使血钙波动范围极小。有人指出，低钙引起PTH分泌的机制可能与甲状旁腺组织中钙敏感的腺苷酸环化酶活性有关(Abe等，1972)。此外发现，甲状旁腺细胞表面存在多种生物胺类的受体，肾上腺素、多巴胺、组受、5－羟色胺均引起腺细胞内cAMP显著增高，PTH分泌加速，并可被相应的受体拮抗剂对抗。乙酰胆碱则降低腺细胞cAMP，使PTH分泌下降。随着PTH放免测定的广泛应用，近年来对影响PTH分泌的其它因素包括生理、病理、药物和某些内分泌腺功能改变等加深入了认识。在临床，原发性甲状旁腺机能亢进是一种常见的疾病，成年人群中该发病率高达千分之一，以中年女性多见(Watson，1974)。该病的特征为分泌过量的PTH且不受正常情况下反馈系统的调控，严重时可出现肾结石，纤维性骨炎或高血钙全身症状，如恶心，上腹部疼痛或神经病变等。甲状旁腺切除被认为是该病唯一的根治疗法。相反，甲状旁腺功能低下症比较罕见，常与其它内分泌异常共存或作为自身免疫病的一种表现，并曾被认为是甲状旁腺外科手术的一种潜在合并症(Wade，1960)，其主要症状表现为低血钙引起的骨骼肌运动神经功能异常，肌肉痉挛及抽搐。此外，肾脏既是PTH作用的靶器官又是其代谢场所，肾功能异常可造成PTH含量过高使骨溶解加强，维生素D的缺乏使骨钙化不良造成骨软化，从而形成肾性骨病。尿毒症病人产生的神经系统并发症如脑病，神经传导异常及脑钙含量长高均与PTH有直接关系。值得注意的是，PTH含量随年龄增长而增高的现象近年引起普遍重视。正常人C－PTH水平40岁开始上升，50岁后明显上升，男性在50～59岁，女性在60～69岁组有一高峰，至于上升的幅度各家报道相差较大，从升高30%到9倍不等。国内有人对200余名正常人不同年龄组所测结果也完全符合上述情况，并推测在70岁老人中，甲状旁腺功能亢进者占6%，轻度亢进者超过50%(米昭曾，1987)。PTH随年龄增长而升高的原因尚未肯定，有人认为与肾脏“老化”有关，如内生肌酐清除率即随年龄增长而下降，血N－PTH与其呈负相关(R．Marcus，1984)，实验还证实老龄小鼠肾脏生产1，25(OH)D比年轻鼠低得多，因而影响肠钙吸收，促使PTH代偿性增高(H．J．Armbrecht，1984)。此外，已测得衰老大鼠PTH结合点减少，对PTH敏感的Na+／Ca2+交换明显迟钝，而摘除甲状旁腺后上述改变消失(C．T．Liang，1990)．除肾脏老化原因外，尚有认为机体长期摄取钙不足造成的“负钙平衡”是导致甲状旁腺功能亢进的重要原因。1985年日本内泌专家Fujita指出，由缺钙引起的甲状旁腺功能亢进是人类多种疾患和走向衰老的一个特征。因PTH代偿性分泌增强，必然引起骨钙减少血钙增高，并迫使钙异常分布于软组织或进入细胞内，造成细胞功能紊乱，他指出补充具有生物活性的高效钙效剂可有效地抑制PTH分泌，使一些细胞钙分布异常的疾患如高血压，糖尿病等的临床症状和化验指标明显改善(J．Fujita，1991)。可以预见，甲状旁腺功能亢进症的病因研究将是防治老年疾患的不可忽视的环节。此外，Pang P．K等1991年报道了一种新的血浆高血压因子称为甲状旁腺高血压因子(PHF)，从原发性高血压大鼠血浆中已纯化出这种因子，它来源于甲状旁腺，但正常大鼠或高钙食的高血压大鼠的甲状旁腺培养液中未测出PHF。有人指出，假若PHF证实为引起某些形式的原发性高血压的因子，则有可能35－40%的高血压患者与其有关。在基础研究方面，随着生物科学对钙的重要生理功能的认识越来越深刻，与钙调节有关的PTH也成为近年研究较多的激素之一。许多实验表明PTH可以具有调节血钙之外的其它生理作用。如在中枢神经系统，PTH可促进培养的纹状体细胞对Ca2+的摄取，抑制Ca2+的释放，使胞内Ca2+增加，而降钙素则呈完全相反的作用，提示这两种激素在中枢痛调节中前者促痛后者镇痛的不同离子基础(P．P．Zuo，1991)。此外，PTH曾被认为是内源性血管活性肽之一，研究它对平滑肌细胞舒缩功能影响进行得比较深入。1951年Handler等首先报告甲状旁腺提取物能够扩张血管。在鱼类、两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类动物，均可得到与PTH剂量相关的降压反应。PTH扩张血管的效应随组织器官不同而异，以冠脉最敏感(Crass，1980)。能够扩张在体或离体动物血管所需牛PTH(1～34)的剂量比调节血钙深度所需量低。构效关系研究表明，PTH的上述两种作用是可分的，如经氧化氢处理的PTH降压作用消失而血钙作用尚存，而降压活性部位仅为24～28肽段，因而有可能找到保留降压作用而去除对血钙影响的一类小分子肽(Pang P K，1983)。至于PTH扩血管的机制及生理意义尚不肯定，有推测是通过cAMP的作用；也有认为是由于减少血管平滑肌Ca2+所致；相反，有推测是促进Ca2+内流进而引起扩血管物质的合成；还有则认为PTH是一种钙通道拮抗物质。1991年Rampe等报道PTH(1～34)可增加心肌细胞的去极化引起的Ca2+内流，而经霍乱毒素处理后无效，他们进一步使用全细胞膜片钳技术证实，PTH是心肌L型钙通道的内源性调节物质，具有重要的生理意义。然而，从上述PTH的临床与基础研究观察中可以发现，其对血压的调节作用具有矛盾的两个方面，但机制尚不清楚，有待进一步阐明。现在，已有人使用现代生物学方法着手探索PTH靶器官上其受体的分子结构，这将对阐明其作用原理提供新线索，此外，鉴于Ca2+的重要生理作用，寻找内源性钙通道调节物质已成为分子药理学研究的重要课题。继续深入探讨甲状旁腺的生理功能和PTH的作用机制，无论对临床还是基础研究都将具有深远意义。【参考文献】：1 米昭曾，等．甲状旁腺素随年龄、性别变化的、观察，中华医学杂志，1987，67：8，444～4472 Liang CT,et al. Regulation of renal sodium calcium exchange by PTH: alteration with age , Envuvon Health Perspect, 1990,Mar 84:137～1403 Rampe D,et al. Parathyroid hormone:an endogenous modulator of cardiac calcium channels. Am J Physiol, 1991, Dec:H1945～19504 Fujita T,Calcium. Parathyrroids and Aging,Contrib Nephrol 1991)90,206-221(中国医学科学院左萍萍撰；郑永芳审) |
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