【防治血栓形成的药物研究进展】
拼译：study advances in the drugs for the prevention and treatment of thrombesis
防治血栓形成的药物包括抗血小板药物、抗凝药物及溶解血栓的纤维蛋白溶解药物等。
抗血小板药物1．阿斯匹林(ASA)：一种解热镇痛药。1954年发现ASA可使出血时间延长，1971年得知它有抑制前列腺素(PG)的合成和释放作用，并能抑制胶原、花生四烯酸诱导血小板作用，而且还能抑制ADP、肾上腺素、凝血酶引起血小板聚集的第2聚集波出现。1974年，波斯顿药物协作组对14674例冠心病患者进行观察研究，其中776例出院诊断为心肌梗塞的患者中有规律服用ASA的病人心肌梗塞发生率仅为0．9%，而不规则服用ASA的发生率为4．9%。Sleoop报道，周围动脉闭塞患者服用ASA6年后血管再闭率为16%，安慰剂对照组为30%，有明显差别。ASA对缺血性脑血管病也有疗效。小剂量ASA(每日50mg)口服预防脑卒中，在中国也取得很好的效果。2．氯苄吡啶(Ticliopidine)：1974年新合成的强效抗血小板药，目前已广泛应用于临床。它能抑制胶原、ADP诱导血小板聚集，抑制纤维蛋白原，ADP结合在血小板膜上并使血小板中的3’5’Amp(cAMP)增高，主要用于预防外周动脉闭塞、脑血管病和慢性肾功能不全透析患者血栓形成。3．环已双氢喹啉酮：一种新合成的异喹啉衍生物，具有抑制磷酸酯酶作用，能抑制血小板聚集，使已粘附聚集的血小板解聚，血管通透性降低，主要用于防止手术后静脉血栓形成，口服剂量10mg／kg·d。抗凝药物1．肝素：发现于1918年，是一种酸性粘多醣，属于葡糖胺糖醛类药物(GAG)。早在1935年，肝素就作为抗凝剂治疗血栓疾病，后来发现它是一种不同分子量的混合物。1976年，johoson等首先发现皮下注射低分子肝素(LMWH)时，在血浆中产生的抗活化因子X(抗－Xa)的活性比注射高分子肝素产生的抗－Xa活性为高。同年，Andersson等发现LMWH在体外抗凝活性低，但是LMWH在体内有较强的抗血栓作用，这是因为LMWH在体内对AT－Ⅲ的亲和力较强，并能使内皮细胞释放出一种葡糖胺聚糖而且半寿期较长，有灭活活化凝血因子的能力。Kakkar等报告，用LMWH预防腹部外科手术后血栓形成取得较好的效果，而且副作用较少。目前用于预防慢性肾炎血液透析引起血栓形成和治疗脑血栓疾病。2．抗凝血酶Ⅲ(AT－Ⅲ)：AT－Ⅲ是血浆中az－糖蛋白，主要由肝脏合成，目前已应用DNA重组技术制备。由于低分子肝素与AT－Ⅲ有良好的亲和力，能提高对凝血酶灭活的能力，所以AT－Ⅲ多与LMWH联合应用。日本单用AT－Ⅲ治疗产科DIC取得较好的效果。浓缩的AT－Ⅲ应用副作用较小。3．口服抗凝药物：双香豆素(如华法令)和
二酮为口服缓慢型抗凝药，体外无抗凝作用，主要是抑制依赖维生素K的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅴ因子)的合成，服用后过一段时间才起抗凝作用，临床上用双香豆素预防手术后静脉血栓形成，如心瓣膜置换手术后长期服用来可预防血栓形成，在服药期间需用凝血酶原时间(PT)测定试验进行监护，一般药物维持量使PT结果延长到正常参考值的2～3倍。
二酮类抗凝血药只是在口服香豆素类药物出现严重过敏反应的患者才选用此药，但是应观察长期服用无严重的肝功能损害和皮肤坏死方能应用。溶血栓类药物1．链激酶(SK)和尿激酶(UK)：它们是通过直接或间接激活纤维蛋白溶酶原来降解纤维蛋白使血栓溶解。SK、UK对急性心肌梗死、脑血栓、肺栓塞及静脉血栓都有一定疗效。但是UK价格高昂，SK有抗原性，二者都有降解凝血因子作用，但可出现并发症，限制了使用范围。近年在研究疗效高、副作用少的溶栓药取得不小进展，如pro-UK，t-PA．Eminase，蛇毒溶栓剂等。2．尿激酶前体(Pro-UK)：1985年动物实验证实其溶栓力强。现已用DNA基因重组技术进行生产，出血副作用小，是一种较好的溶栓剂。3．组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂(t-PA)：是用重组技术生产的重组人体组织型纤维蛋白酶原激活剂，溶栓力强，副作用少。临床应用在冠状动脉完全阻塞的病例中，60%的患者用药90min内血流再度灌注，而UK只有35%的再灌率。4．Eminase：为茴香酰化的纤溶酶原链激酶激活复合物，可一次性静脉给药，作用持久，出血不明显，在心肌梗塞发病4h内一次给药，血管再通率为85%，而且纤维蛋白原下降不到500mg／l，其缺点是能被抗链激酶抗体灭活，它有取代SK，UK的可能。5．蛇毒溶栓剂：如Amcrod系1967年英国从马来西亚蛇毒中提纯的去纤维蛋白水解酶，具有凝血酶样的作用，可直接使血浆凝固，但由于不激活纤维蛋白稳定因子(X Ⅲ因子)，所形成的纤维蛋白块易被胞浆素溶解，因此具有抗凝作用，可用于治疗周围动脉闭塞。中国医科大学等单位已研制出多种蛇毒制剂，也属于去纤维蛋白药，对脑血栓、冠心病、血液高凝状态和心肌梗塞都有一定疗效，是一类很有研究应用前景的溶栓药物。理想的防治血栓药物，应是标化剂量的口服药物，能完全预防治疗血栓且又不引起出血，并且无其他副作用，但目前尚未研究出这种药物，需要作进一步努力。【参考文献】：1 Boston Collnborative Drug Survalllanco Groupy，Regular aspirnlntake and acuto myocardial infarction British Medical Journal 1974，1：4402 邱培伦．新型抗备检药Ticlopidine，国外医学生理，病理学分册，1981，(4)：1863 Thomas DP，Br J Haematol 1984，58：3854 Barrowcliffe TW，et al．Br J Hacmatol 1979，41：573．5 Kakkar VV，et al．Br Med J 1982，284：3756 Cosgrff TM．et al．，Medicine 1983，62：2097 Chan TK chan V．Thromb Haemost 1981，46：5048 Brommet EJP，et al．Thromb Haemost 1985，54：429 Hessel LM，et al．，Clin Haematol 1988，15(2)：44310 Hossmann V．et al．，Europ Meurol 1985，24：196(淮南市第一人民医院吴子明副主任医师撰；于同乐审)