| 释义 |
【癌基因和抑癌基因】
癌基因和抑癌基因是一组控制细胞增殖和分化的基因。环境和遗传改变能使癌基因激活、抑癌基因失活，于是它们之间的平衡被破坏，最终导致肿瘤发生。 1910年，美国P．Rous用无细胞滤液使正常健康的鸡长出肉瘤，并由此推断存在一种能诱发鸡肉瘤的肿瘤病毒。直到1950年，由于纯化技术的发展和电镜的应用，这一发现才被证实。1963年，M．Vogt和R．Dulbecco利用多瘤病毒转化地鼠胚胎成纤维细胞获得成功，发现转化细胞能在幼年大鼠中形成肿瘤，表明极少量DNA就能在体外致瘤。1969年，S．Martin利用大量的化学诱变剂使Rous肉瘤病毒中能引起细胞恶性转化的基因发生条件突变，首次证实了病毒癌基因的存在。1982年，R．A．Weinberg、G．M．Cooper和M．Wigler领导的3个小组，利用不同的方法分别克隆了肿瘤细胞中能使小鼠胚胎成纤维细胞恶性转化的“转化序列”，即细胞癌基因；以此为探针，在正常人基因组DNA中发现了大小相同、结构相似的同源基因，称为原癌基因。此后，科学家利用逆转录病毒传导、基因转移、逆转录病毒整合位点的克隆、扩增基因的克隆和染色体断裂(易位)点定位等手段，已发现近百种癌基因，根据其产物的功能可分为生长因子、生长因子受体、非受体蛋白激酶、G蛋白和转录因子5类。生长因子是一类通过与膜受体特异性结合而调控细胞增殖和分化的多肽分子，按其功能可分为启动因子和推进因子两类。前一类是静止期细胞进入细胞周期所必需的，它们往往能被癌基因所替代。与生长因子同源的癌基因见下表。表1 
绝大多数生长因子的作用都通过具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体。这些受体都由细胞外配体结合、穿膜和细胞内酪氨酸激酶3个结构域组成。很多癌基因编码这类受体(见下表)。表2 
此外，还一类胞质可溶性蛋白也具有激酶活性，它们有的具有酪氨酸蛋白激酶活性，有的具有丝氨酸蛋白激酶活性，和它们同源的细胞癌基因也多达10余种(见下表)。表3 
蛋白磷酸化是调节真核细胞功能如细胞增殖和分化的重要机制，细胞内已发现大量的蛋白激酶参与信号传递、DNA复制、基因转录等生长调控。信号传递开始于细胞膜上的受体，经过磷脂代谢等途径产生第2信使，或激活细胞内的一系列蛋白激酶，最终导致核内蛋白的磷酸化，使细胞进入细胞周期。按照底物的不同，激酶可分为酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶。此外，按作用机制的不同，又有细胞外信号调控激酶(ERK)、有丝分裂因子激活的蛋白激酶(MAP)、DNA激活的蛋白激酶(DNA－PK)等族。编码GTP结合蛋白的ras癌基因家族至少有35个成员，按氨基酸序列可分成ras、rho和rab 3个主要亚族。ras蛋白与细胞生长和分化有关，rho蛋白参与细胞骨架的组织，rab与输运小泡有关。ras蛋白通过与GTP结合或与GDP结合成为一种生物开关，它们控制的对象在不同种族的不同类型细胞中是不同的。此外，已发现不少ras相关的小分子三磷酸鸟苷酶参与细胞增殖和分化的调控(见下表)。表4 
很多癌基因编码序列特异性转录因子参与增殖和分化的调控，是细胞表面传入的有丝分裂信号的最终目标。按其结构特点，这类癌基因可分为5类(见下表)。表5 
原癌基因的激活主要有点突变、易位、逆转录病毒插入或扩增等多种手段，表现为氨基酸序列改变和表达水平增高两类。ras基因第12位密码子的点突变使其产物从甘氨酸突变成缬氨酸是点突变激活癌基因的典型代表；c-myc原癌基因从第8号染色体易位到第14号染色体能使之过分表达而被激活。此外，慢性粒细胞白血病患者由于22号染色体和9号染色体间易位而产生的费城染色体也是易位激活原癌基因的典型例子；基因扩增同样也能使原癌基因表达增高而被激活，使它们获得致癌能力而使细胞癌变。抑癌基因是与细胞增殖分化有关的另一类基因，当它们由于遗传损伤而失去功能时也能使细胞癌变。抑癌基因的发现来自3方面的研究结果。正常细胞和肿瘤细胞在体外融合能形成生瘤性被抑制的杂种细胞，说明正常细胞中存在抑制肿瘤细胞恶性表型的遗传信息。对视网膜母细胞瘤遗传分析的结果使A．G．Knudson在1971年提出家族性肿瘤患者在出生前已有一个等位基因失活，只要再有一次遗传损伤使另一个等位基因失活就能使患者发病，而散在性的患者需经历两次遗传损伤。由此为抑癌基因的存在提供了第2方面的证据。第3方面的证据是肿瘤细胞失去杂合性，即大多数肿瘤中抑癌基因的失活表现为两个相同的突变等位基因。到1991年底，至少已发现6种抑癌基因：由对结肠癌研究而发现的DCC基因定位于第18号染色体长臂，编码与细胞粘着有关的190kd穿膜磷蛋白；多发性神经纤维瘤抑制基因NF－1，编码和参与信号传递的GTPase激活蛋白相似的蛋白，它定位于第17号染色体长臂，可能通过阻断ras蛋白介导的促有丝分裂信号而发挥抑癌作用；视网膜母细胞瘤中发现的Rb基因，定位于第13号染色体长臂，编码180000蛋白，它像定位于第17号染色体短臂的抑癌基因p53产物一样，能与转录因子相互作用而直接调控细胞周期；此外，从Wilm肾肿瘤中发现的WT基因(定位于第11号染色体短臂)和抑癌基因erbA都编码调控基因表达的转录因子。癌基因和抑癌基因在正常细胞中处于平衡状态，形成增殖和分化的调控网络。一旦这种平衡被破坏，细胞就会表现为失去控制的恶性生长。这可能由于癌基因的激活，也可能是抑癌基因失活的结果。由于肿瘤发生是一个经历致癌、促癌和恶变多阶段的复杂过程，受多种因素的影响。因此癌基因和抑癌基因的改变也一定是一种多阶段、多基因的异常复杂的变化。【参考文献】：1 Bishop J M. Cell,1991,64:236-2482 Hunter T. ,Cell, 1991,64:249 - 2703 Cross M,Dexter T M. Cell,1991,64:271 -2804 Cantley LC.et al. Cell,1991,64:281 -3025 LewinB. Cell, 1991,64:303 -3126 Marshall C J. Cell,1991,64:313-3267 Weinberg R A. Science, 1991,254:1138-11468 Aaronson S A. Science,1991,254:1146-11539 Solomon E,et al. Science, 1991,254:1153 -116010 VogelsteinB.KinzlenK W. Cell,1992,70:523-526(中国医学科学院基础医学研究所鲍家驹撰) |