| 单词 | 拟除虫菊酯筛选及分子设计 |
| 释义 | 【拟除虫菊酯筛选及分子设计】 拟除虫菊酯是在天然除虫菊酯化学结构研究的基础上发展而来的高效、广谱、低毒及安全的仿生杀虫剂。近年来，拟除虫菊酯发展引人瞩目。1973年埃利奥特(Elliott)合成研究出具有光稳定性的二氯苯醚酯后，开辟了拟除虫菊酯研究的新方向。目前已合成上万种。具有实用价值的几十种产品相继投产。从发展趋势看该化合物销售额将跃居杀虫剂的首位。 1924年瑞士斯托丁杰(Staudinger)等提出了天然除虫菊花有效成份为除虫菊酯Ⅰ及Ⅱ结构后，直到50年代才完全弄清天然除虫菊酯的全貌。此后人们即致力于筛选结构简单、能保留天然除虫菊酯的优点，克服其不适宜农业使用的新型合成拟除虫菊酯杀虫剂。1949年斯切特尔(Schechter)等将确定的除虫菊酯Ⅰ中的醇上侧键处去掉一个双键合成了第1个拟除虫菊酯——丙烯菊酯(Allethrin)。以后巴斯(Barthel)等合成了苄菊酯(1958)、薰虫菊酯(1961)、胺菊酯(加藤，1963)、苄呋菊酯(埃利奥特，1965)、炔呋菊酯(胜田，1966)、苯醚菊酯(板谷，1968)及氰苯醚菊酯(松尾，1971)等，这些拟除虫菊酯的光稳定性低。1973年埃利奥特第1个合成耐光稳定性的二氯苯醚菊酯。开辟了拟除虫菊酯研究的新方向。相继出现氯氰菊酯(埃利奥特，1974)、溴氰菊酯(埃利奥特，1974)及杀灭菊酯(住友公司，1974)新品种。杀灭菊酯不仅有强烈的杀虫活性，而且对光稳定，在农田使用具持久性，同时大大地开阔了改变菊酸结构的研究领域。上述拟除虫菊酯不具杀螨活性。近年来寻找兼有杀螨活性的化合物也成为拟除虫菊酯研究重点。1980年道(Dow)化学公司开发的氯吡氰菊酯，日本胜田(1982)报道由间苯胺基苄腈醇合成的拟除虫菊酯，其杀虫活性与氯氰菊酯效力相当并兼杀螨活性。在分子中引入氟原子得到含氟拟除虫菊酯如拜耳(Bayer)公司的氟氯氰菊酯(1978)、五氟苯菊酯(1985)和氟氯苯菊酯(1981)；FMC公司的氟氯菊酯(1980)；氰胺(Cyanamid)公司的氟氰菊酯(1979)及佐康(Zocon)公司的氟胺氰菊酯(1979)等拟除虫菊酯其杀螨活性有所提高。此外，住友(Sumitomo)公司的甲氰菊酯(1973)及日产公司的NIC－85193(1982)也具有杀螨活性。有的已投产。苄醇酯苄位取代基对菊酯杀虫活性有重要影响。目前从神经生理学方面对苄位含氰基与不含氰基拟除虫菊酯进行深入研究，期望从分子水平上弄清拟除虫菊酯的主要作用点。埃利奥特等对苄位取代基结构与杀虫活性关系的研究表明，体积较小，极性较大的取代基一般活性较大；间苯氧基苄醇酯苄位取代后活性变化，大体按以下趋势自强到弱：SP杂化线性取代基＞SP2杂化基团或氢原子＞其他SP2杂化取代基、所有SP3杂化取代基和双取代基。法国罗素优克福(Roassel UCALF)公司1976年研制了Tralocythrin及四溴菊酯等前体杀虫剂。1976年荷朗(Holan)研究滴滴涕类似物DCC与拟除虫菊酯部份结构结合的新拟除虫菊酯为杀螟菊酯，它具有强杀虫活性，对鱼低毒，适于农田使用也可作家庭用杀虫剂。从前认为羧酸酯基是拟除虫菊酯具有杀虫活性至关重要的母体结构。近几年来发现，以杀灭菊酯作原型，用肟醚代替酯基合成的肟醚类化合物(1980)也具有拟除虫菊酯生物活性。1981年日本三井东亚公司开发了由醚代替酯结构的醚菊酯(MTI500)，它对温血动物及鱼类低毒。已用于水田防治害虫。在研究醚类化合物的同时，非羧酸酯结构拟除虫菊酯还扩大到以脂肪酮、烯烃及烷烃为母体结构的新型活性物质。如在MTI－500的醚氧原子由次甲基代替的化合物烃菊酯(MTI－800，三井东亚公司，1984)其药效优于MTI－500。以苯基异戊酸酯或醚菊酯为母体的含硅(1983)原子的杀虫剂及含氟与杀螟菊酯结构有关的杀虫剂，其醇部份苄位氢原子用氘(1984)取代后，对夜蛾毒力比非氘化合物高5倍。令人惊奇的是氘引入苄位取代氢原子对毒力产生很大影响。这一新发现对拟除虫菊酯进一步研究提供了新启示，估计在筛选及分子设计上会有新的报道。天然除虫菊酯分子结构有专一性，其立体构型对生物活性有重大影响。拟除虫菊酯的几何异构体杀虫活性也有显著的差异。在不同拟除虫菊酯中或对不同的昆虫其构型也可能不尽相同。研究立体有择合成，得到最有效异构体，可降低药剂使用量，提高经济效益。近年来，国内外在外消旋菊酸拆分；用光学活性天然产物合成光学活性菊酸；不对称合成光学活性菊酸及差向立体异构化等进行了研究，这标志着拟除虫菊酯进一步向高、精方向发展。拟除虫菊酯有许多优点，每年销售额增长8%，在90年代它仍将在杀虫剂领域占有极重要地位。但是害虫对它产生抗性给拟除虫菊酯的应用投下阴影。为了降低抗性除了减少用量；调查研究产生抗性昆虫品系等外，更主要的是在筛选及分子设计上开展工作。过去，人们寻找新的具有活性的药物、多沿用经验式普筛法。最初将它的天然有效成份作为基本母核化合物进行结构改造，以期寻找更好的新化合物，这样平均要合成5000个化合物才能获得一个新化合物。人们为了摆脱这种浩翰的工作，近20多年来，定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationshin简称QSAR)的问世把药物构效关系的研究从定性阶段上升到定量水平，可减少合成筛选的盲目性，提供一种分子设计的方法，并可帮助阐明药物作用机理。目前QSAR的研究主要有3个方法；(1)量子化学法。将量子力学原理及方法应用于化学领域来描述电子行为，目前正成为化学结构与反应的理论基础，使化学领域发生巨大变革和进步。这一理论正深入到生物活性及药物作用领域中，但要达到以量子化学作为指导，阐明药物作用的本质，发现有效药物还很遥远。(2)以汊斯(Hansch)－藤田(Fujita)为代表的Hansch法。这是QSAR最重要一种方法，用多重线性自由能相关法，将药物生物活性和取代基理化参数(主要是药物分子的疏水参数、电子参数和立体参数)及运转过程中相对自由能变化联系起来，用理化参数描述化合物结构与生物活性定量关系。也可看成是药物与受体之间作用方式的描述。根据Hansch法研究构效关系，对于了解药物的作用机制和受体图象的推测都有重要的参考价值。由于此法各种参数都具有加和性，由此得到的相关式对于同源化合物具有预测生物活性的作用。虽预测性还不很高，但到目前为止其它方法不能象汊斯法那样预测化合物的生物活性。在拟除虫菊酯等农药定量构效关系研究中取得了不少成就。60年代随着计算机的应用，由于引入多变量解析技术，汊斯法的定量模型发展为构效关系的普遍形式。在开展定量数学模型的研究中，充分利用大型计算机能力与信息处理能力，用计算机辅助药物设计(简称CADD)，这是目前研究定量构效关系的一大特点。(3)分子连接指数(molecular connectivity)法，雷帝克(Randic)用拓扑法将分子结构变成拓扑图，从分子结构求得拓扑指数，用以描述分子的分支效应。后来量子化学家克尔(Kier)等基于原子的点价和分子骨架拓扑图概念的分子连接指数法，他们用分子连接指数x定量描述分子中原子的组成和排列，亦即对药物分子结构作出定量判断。药物理化性质和生物效应是由分子的化学结构所决定，因而用x指数便能与生物效应建立QSAR方程式。分子连接指数法其数学表达式简单、运算省时。但对于药物与受体间的微观动态变化，以及体内代谢与转化未予以考虑，不过，此法是新发展的，随着进一步研究会日趋完善使之成为QSAR研究中的有力工具。此外，在药物与农药设计中尚有应用组合学说；酶结构功能的模拟；受体学说及应用分子负熵译制支配生物活性的结构信息等来进行分子设计。值得提的是药物设计的电脑辅助分子造型术(Computer aided molecular modelling简称CAMM)的应用得到很大发展，它可快速计算和分析广泛的分子性质，测定结构活性关系和分子设计具特异活性的分子，并能减少新药开发经费和时间。昆虫对拟除虫菊酯产生抗性及拟除虫菊酯产生交叉抗性的研究，关系到将来拟除虫菊酯的应用前途。其解决办法一方面合理使用拟除虫菊酯，另一方面需要从分子水平认识拟除虫菊酯作用方式及机制，因此切合实际的途径是通过分子设计，了解分子的化学结构(包括三维空间中分子构型，构象信息以及分子中各原子电荷密度分布，电子轨道能级上的排布等电子信息)和生物活性间的关系。进行类型衍化、设计指定活性的全新先导化合物和类型优化，对选定先导化合物进行一系列的化学改造和修饰，以获得活性更高、抗性小、性能更优良拟除虫菊酯。【参考文献】：1 Staudinger H，et al．Helv Chem Acta，1924，7：1772 Schechter M S，et al．J Am Chem Soc．，1949，71：3165～31733 Hansch C，Fujita T J．Am Chem Soc．，1964，86：1616～16264 Elliott M．Safer insecticides from Rothemsted．Chem．and Ind．，1973，23：1083．5 Randic M．J．Am．Chem．Soc．，1975，97：6609～66156 Elliott M．Am．Chem．Soc．Washington D C，1977．17 Kier L B，et al．Molecular connectivity in structure-activity analysis，New York：John Wiley，19868 Upton R，et al．药物设计的电脑辅助分子造型术，1989，5：38～429 Yang HuaZheng，et al．Quantitative structure-acrivity study of pyrethroids using new structural parameters calculated with molecular mechanics 5th Japan-China Pesticide Symposium．Xi An China，1990．27～3110 Nishimura K，Fujita T．Pestic Biochem Physiol．，1990，37：41～52(中国科学院成都有机化学研究所涂君浰副研究员撰；李瑞雪审) |
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