“肾移植后免疫抑制药物的应用”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

肾移植后免疫抑制药物的应用

释义

【肾移植后免疫抑制药物的应用】

拼译：use the drugs of immunosuppression after renal transplantation

同种肾移植术后如未使用免疫抑制药物，来自异体的供肾一般于术后10余天发生排斥反应而丧失功能。20世纪初期因对移植免疫学缺乏认识，对肾移植虽有不少尝试，但均遭失败。1951～1953年赫曼(D．M．Hume)、梅里尔(J．Merrill)等报告9例肾移植后使用可的松，有4例移植肾的功能保持长达数月。1960年卡伦(R．Y．Calne)在发现6－巯基嘌呤(6－MP)可使实验动物移植的皮肤延迟发生排斥反应的基础上，将与6－MP有类似作用的硫唑嘌呤用于狗的肾移植实验，证明可延长移植肾的存活，且药物毒性较小。1966年斯塔茨(T．E．Starzl)首先将抗淋巴细胞球蛋白与强的松、硫唑嘌呤联合应用，表明可显著延长移植肾的存活期。在此后的10余年内，皮质类固醇和硫唑嘌呤被临床广泛采用，作为肾移植术后的常规免疫抑制药物，由于并发症很多，尸体移植肾的1年存活率仅50%。1978年卡伦报告7例尸体肾移植单独应用环孢素预防排斥反应，随后环孢素在临床推广，由于使用环孢素时皮质类固醇和硫唑嘌呤的剂量减少，术后并发症亦随之降低，尸体移植肾的1年存活率提高至80%～90%。近几年随着杂交瘤技术的建立，单克隆抗体被应用于器官移植领域。

皮质类固醇：均含有环戊烷多氢菲母核，其结构特征为含有不饱和的A环，C₃位有酮基，C₁₁有酮或羟基，C₂₀和C₂₁分别有一个具有酮基和羟基的功能基团。皮质类固醇能抑制激活巨噬细胞，减少T细胞刺激因子的相互作用，稳定靶细胞表面膜及阻止免疫趋化等。一般术中用甲基强的松龙250～500mg静脉滴注，随后口服强的松(Pred)自100mg／d起，逐日减量，至术后7d30～50mg／d，3～6月逐渐减至维持量7．5～15mg／d。急性排斥反应时用甲基强的松龙500～1000mg静滴冲击治疗，排斥反应严重者需酌情连续用药数天。皮质类固醇可使感染的发生率增高，大剂量用药病人可出现柯兴氏综合征、高血压、类固醇性糖尿病、胃肠道出血和穿孔、白内障、股骨头无菌性坏死等。

硫唑嘌呤(Aza)：是甲硝咪唑取代6－巯基嘌呤的氢而形成的巯基嘌呤衍生物，其作用机制是竞争性地反馈抑制嘌呤合成酶，尤其是阻止次黄嘌呤核苷酸转变为AMP和GMP。Aza的口服剂量1～2mg／kg。其毒性作用主要是骨髓抑制引起白细胞和血小板减少；肝功能损害。

抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：是将人的淋巴细胞注射给动物，再收集和分离提取免疫球蛋白部分成为生物制品。应用ALG后由于其原浆细胞毒作用，可使淋巴细胞溶解而减少；此外封闭抗原识别部位和抗原竞争也可能是免疫作用的机理。1986年，中国报告应用抗人胸腺淋巴细胞球蛋白(AHTG)25例尸体肾移植病人有功能肾存活1a以上者14例，占56．0%，而对照组(未用AHTG者)为46．4%。AHTG的用量为20mg／kg，加氢化可的松琥珀酸钠50mg或地塞米松7．5mg／kg稀释于250～500ml生理盐水中静脉滴注，全量在1～2h内输完，两次用药间隔2～3d。常见的副作用为发热、畏寒、过敏反应。

环孢素A(CsA)：是目前用于尸体肾移植中最强有力的免疫抑制剂，它是带有一个乙烯链的11肽。CsA在实验研究中显示有选择性抑制增殖早期的T细胞、可促T细胞池中特异性清除对移植抗原起反应的淋巴细胞株，目前认为主要通过抑制TH细胞、增强TS细胞而起作用。CsA用量为8～12mg／kg口服或3～4mg／kg静脉滴注(尽可能不用静脉制剂)，以后减至2～6mg／kg口服。治疗过程应监测CsA的血药浓度，常用测定方法有放射免疫分析法(RIA)和高压液相色谱法(HPLC)，根据血药浓度适当调整用药剂量。CsA对肾脏有毒性作用，使肾小球滤过率减低，药物结合于肾小管刷状缘膜，抑制线粒体代谢造成肾小管损害，可引起无尿或少尿，停药或减量后尿量增加。对肝功能损害也较常见，表现为血胆红素升高，碱性磷酸酶和转氨酶升高。

单克隆抗体(OKT₃)：通过用人T细胞免疫的鼠脾细胞与不产生抗体的鼠浆细胞瘤融合获得杂交瘤，在鼠腹腔克隆后，自腹水中提取和纯化制成单克隆抗体。其免疫抑制作用有：(1)覆盖或封闭OKT₃受体，防止淋巴细胞接受或传递抗原刺激；(2)在血循环中结合非特异性活性T细胞。目前OKT₃被用于肾移植术后有早期的或严重的急性排斥反应时，以及应用甲基强的松龙冲击治疗无效时，静脉滴注OKT₃使部分病人的排斥反应逆转。在使用OKT₃时应监测外周血T细胞亚群，观察OKT₃、OKT₄及OKT₈数值的动态变化，用药期间血中OKT₃和OKT₄值明显下降，OKT₄／OKT₈比值亦降低。其毒副作用有发冷、高热和肌痛，有水分潴留的病例易发生肺水肿。

近年来对免疫抑制药物的联合应用日益受到重视，过去的二联用药(Pred+Aza)已改为三联用药(Pred+Aza+CsA)，也有将AHTG或OKT₃与上述药物先后或同时使用的四联用药方案。几种药物同时应用可使各种药物的剂量降低，减低药物的毒副作用。肾移植术后早期将AHTG或OKT₃代替CsA，可避免肾缺血引起的肾小管坏死与CsA的肾毒性不易鉴别的困难。

新免疫抑制药物的不断出现，给继续提高肾移植的疗效、减少术后并发症开拓了广阔前景。目前已开展基础研究或临床试用的新免疫抑制剂有：(1)FK506。是从土壤中分离出的筑波链霉菌的发酵产物，化合物属大环内酯结构。FK506可阻止抗原性的或有丝分裂性的刺激应答中T细胞的活化。1990年凯依(J．E．Kay)指出，FK506对T细胞增殖的抑制作用较CsA强100倍。日本14个大学附属医院或研究所组成FK506临床研究协作组，于1990年7～10月对37例肾移植后应用FK506的病人进行临床观察，开始用量为0．1mg／kg·d静脉滴注，第4天起改为0．15mg／kg，每天口服2次，FK506与小剂量皮质类固醇合用，急性排斥反应时加大剂量。FK506的副反应包括肾脏损害、心脏症状、高钾和高血糖。用药期间进行血液浓度监测，血药浓度在15～20ng／ml间一般不会发生副反应和急性排斥反应。1990～1991年斯塔茨和夏匹罗(R．Shapiro)也分别报告了美国匹茨堡将FK506使用于各种器官移植的情况，包括肝移植140例，肾移植36例及心移植、肺移植14例。(2)雷泊霉素(RPM)。亦属于大环内酯药物，由海格鲁考比库斯(hygroscopicus)链霉菌产生。实验资料表明，RPM有广泛抑制T细胞和B细胞的活化通路作用，且能抑制淋巴因子合成和白细胞介素－2的产生。RPM与CsA有协同作用，如两者合用可大大减少CsA的用药量，降低CsA的肾中毒发生率。RPM的免疫抑制作用与FK506相当，RPM与FK506低剂量联合应用可产生各自免疫作用，对小鼠移植心脏有协同免疫作用。RPM现尚未进入临床应用阶段，其毒副反应和安全剂量尚待研究。(3)RS－61443。含有霉酚酸，是嘌呤再合成的特异性抑制剂。抗原激活B细胞和T细胞依靠嘌呤的合成，因而RS－61443对控制细胞的和抗体介导的排斥反应均有效。动物实验证明可明显延长移植物存活期，主要副作用是胃肠道反应，当剂量减至20mg／kg时症状明显减轻。1991年5月全美移植学会报道，RS－61443试用于肾移植病人48例，移植肾丧失功能仅1例，其余的除有轻度碱性磷酸酶升高外，无任何肝、肾毒副作用。

【参考文献】：

1 章咏裳．中华器官移植杂志，1982，3(2)：57～59

2 章咏裳．中华器官移植杂志，1987，8(3)：112～113

3 谢桐．肾脏移植，1991，155～188

4 章咏裳．中华器官移植杂志，1992，13(2)：93～94

(同济医科大学附属同济医院章咏裳教授撰)

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