| 单词 | 弥漫性甲状腺肿伴机能亢进症研究进展 |
| 释义 | 【弥漫性甲状腺肿伴机能亢进症研究进展】 弥漫性甲状腺肿伴机能亢进症是甲状腺机能亢进症(甲亢)中最常见的一种，又称Graves病，约占甲亢的70%左右，多发生在20～40岁的女性，男女之比约为1∶4～6，是最常见的内分泌疾病。本病的病因未完全阐明，病程迁延，药物治疗复发率高，故近年来对其研究得较多。 关于病因及发病机制的研究：以往认为Graves病病因是大脑皮层－下丘脑TRH分泌过多致垂体TSH产生过多所致。但垂体机能低下者可发生甲亢，解剖甲亢患者死后尸体发现，垂体分泌TSH细胞不是增生分泌相，而是受抑制萎缩。特别是放射免疫技术的应用与进展，可直接测定患者血中TSH，发现TSH不是增高而是偏低或测不出，从而否定了Graves病TSH增高的学说。1956年Adams和Purves研究发现，甲亢患者血清中有一种刺激甲状腺物质，因作用时间较TSH持久，故定名为长效甲状腺刺激物(LATS)。继之，又发现长效甲状腺刺激物的保护物(LATS-P)，并认为他们都是G类免疫球蛋白(IgG)。此外，还有抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗微粒体抗体(MCAb)等自身抗体，从而认为Graves病是自身免疫性疾病。然而并非所有甲亢患者LATS等都是阳性，亦有20%～60%为阴性的，并且甲亢病情严重程度与LATS浓度亦不成比例，推测还有其他发病机理参与的可能性。目前认为Graves病并非由单一因素所致，而是由内因和外因多种因素共同作用的结果。主要因素如下：(1)甲状腺自身抗原的研究已明确，兴奋性TSH受体抗体(TRAb)是引起Graves病甲亢的主要原因。(2)感染因素。Graves病患者结肠炎耶尔森氏菌感染率较高，血清中存在阳性率较高的抗该菌的抗体。Wenzel等报道，在Graves病患者中细菌质粒蛋白IgG抗体检出率达80%，临床观察表明这种质粒蛋白抗体与Graves病发病有关。(3)遗传因素。在Graves病甲亢病因中，遗传因素是不容忽视的，临床观察发现同一家族中常常有多人发病，这与自身免疫紊乱有关，其表现为一是HLA-DR抗原的异常表达。一般认为HLA-DR抗原的表达仅限于B细胞、活性T细胞、单核细胞和巨噬细胞等。Hamafusa等发现，Graves病甲状腺上皮细胞有DR抗原的异常表达。二是T细胞功能紊乱：Graves病患者外周组织和甲状腺组织中抗原非特异性TS细胞数量和功能低下，使Th细胞和B细胞功能相对亢进，导致甲状腺自身免疫的发生，在其发病机制中具重要作用。综上所述，Graves病是由于病体Ts细胞的免疫监护和调节功能有遗传性缺陷，当遇到精神刺激、感染等应激时，体内免疫稳定性被破坏，结果引起TRAb(TSI)分泌增多而致病。诊断方法的进展：甲状腺功能检查方法有多种，自1960年Yalow和Berson发明放射免疫分析法以来，人体许多激素都可测定法，大大推动了临床内分泌学的发展。直接测定血中T3(三碘甲腺原氨酸)和T4(四碘甲腺原氨酸)浓度在甲亢诊断上明显优越于受多种因素影响的BMR测定法，优于受含碘物质影响的PBI测定法，但T3(TT3)和T4(TT4)尚受TBG含量影响。一般甲亢病人首先是T4、FT4水平升高，或有同等价值的FT4I升高和TSH抑制。个别病例T3、FT3增高，可确定为T3型甲亢，此多见于Graves病早期或停药后不久复发。80年代初建立TSH免疫放射分析法(TSH-IRMA)，新的TSH-IRMA的灵敏度较TSH-RIA提高10～100倍。以TSH-IRMA测定基础TSH水平能有效地把Graves病甲亢与甲状腺功能正常者区分开来。目前认为TSH-IRMA是甲状腺功能检查的首选指标(尚末普及)。TSH低于正常或不可测得常与TSH对TRH兴奋的无反应或低反应相一致，为不明确或亚临床甲亢的早期诊断提供了简便而灵敏的手段。FT3和FT4是直接反映测定时甲状腺功能状态和程度的有效指标(不受TBG影响)，为甲功检查的次选手段。FT4升高和TSH-IRMA低于正常对甲亢的诊断准确率可达到100%。依据上述检查甲功状态可分为5级，即甲亢、亚临床甲亢、正常甲功、亚临床甲减、甲减。1975年由Kohler和Milstein创建的单克隆抗体技术是免疫学的重大进步，测定甲状腺自身抗体有助于病因诊断，一般认为TGAb和MCAb阳性支持Graves病诊断(桥本氏病抗体滴定度更高)。TRAb测定有助于甲状腺功能正常的Graves病突眼的鉴别诊断，有助于ATD治疗后甲亢缓解或复发的预测。治疗方法的研究及进展：治疗Graves病的主要方法仍是抗甲状腺药物(ATD)、甲状腺次全切除术、放射性碘治疗3种，各有其利弊。几乎所有病人用ATD治疗都能控制甲亢，但停药后复发率高。放射性碘治疗国内尚不够普及，且远期甲减发生率高。外科手术治疗作用好，效果肯定，但常不能被患者接受。可见3种方法各有其优缺点，故对选择治疗方法意见不一。临床经验证明，治疗方法的选择应依据病情严重程度、患者年龄、合并症并发症、是否妊娠或有无怀孕愿望以及其他临床情况，甚至连地区条件也应综合考虑。有资料报道在美国大多数病人采用放射碘治疗，而在欧洲则常常以药物疗法为首选。有调查资料表明，同一Graves病人在如何选择治疗方法上，69%的美国医师选择放射性碘治疗，欧洲为22%，日本仅11%；而ATD治疗在美国仅占31%，欧洲为77%，日本为88%。优先考虑手术者各国均占少数。总之，ATD目前仍是治疗Graver病的主要方法，ATD不仅有抑制甲状腺素合成的作用，而且越来越多的证据表明，ATD对Graves病患者免疫功能有抑制作用或调节作用，其中丙基硫氧嘧啶(PTU)还有抑制T4向T3转化的作用。抑制甲状腺机能50%血浓度，需PTU3μg／ml，他巴唑(MMI)0．2μg／ml以下，可见MMI是PTU的15倍，如果每日用(他巴唑)30mg可控制甲亢病情，PTU则需要450mg。Graves病的病因性质和临床研究结果证明，用ATD小剂量、短疗程是不适宜的。目前较多学者认为治疗Graves病仍应采取长疗程，提出疗程应超过4年。由于ATD维持剂量很小，长期治疗后小剂量ATD维持几乎无副作用，患者多能接受，故有人主张无限期服用小剂量ATD，以期获得持续缓解。最近，Hashizume等提出给Graves病人加用甲状腺素治疗方法，开始作为他巴唑的辅助治疗方法，以后停用他巴唑而继续应用甲状腺素，这种方法不仅可使甲功稳定，防止ATD所致甲减，而且可使病人TRAb水平减低，甲亢复发率显著降低。此法值得进一步临床观察总结和推广。正确判断停药后Graver病的缓解或复发对临床治疗有重要指导意义。停药时甲状腺大小、突眼、AITD家庭史、循环免疫复合物、高滴度TGAb活性，HLAB8、DR3、DQAIU等抗原表达，T3／T4比值以及T3抑制或TRH兴奋试验等，对甲亢缓解或复发有一定预测价值。近年来TRAb作为Graves病甲亢预后判断的指标受到人们重视。TRAb阴性提示Graves病可能缓解，TRAb阳性预示着停药后甲亢的复发。Graves病的病因和发病机理尚未完全阐明，但认为是自身免疫性疾病，既有体液免疫又有细胞免疫参与。其主要发病因素可能为遗传因素、精神因素及甲状腺激素受体抗体等。如何进一步搞清病因及发病机理，为更好地防治提供理论依据是今后研究的重点。诊断方面将进一步开展灵敏度高、特异性强的免疫放射分析法，如用TSH-IRMA及FT4、FT3等测定法来准确反映患者体内甲状腺激素水平和甲功状态，以利于早期明确诊断。对Graves病的药物治疗剂量、疗程仍有不同见解，尚待更多临床实践和长期观察总结来定论。放射性碘治疗甲亢适应证、手术治疗甲亢等方法，近年来有许多更新，但都是尽可能针对病因和机制来选择适当的病例，这些方法需进一步改进以减少副作用，降低复发率，提高疗效。【参考文献】：1 白耀．中华内科杂志，1982，21(1)：118～1202 Allammic H，et al．J Clin Endocrinol Med，1990，70(3)：675～6793 Mcdougall I K．Med Clin North America，1991，75：79～924 Ladenson P W．New Engl J Med，1991，324(14)：989～9905 吴晓彤，摘译．国外医学(内分泌分册)，1991，4：2146 Hashizume K．New Engl J Med，1991，324(14)：947～953(安徽医科大学第一附属医院杨明功教授撰) |
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