| 单词 | 神经生长因子 |
| 释义 | 【神经生长因子】 在神经发育生物学中，存在的问题之一就是突触后细胞发出什么样的信号帮助新分化的神经元存活和发挥功能。神经生长因子(NGF)被认为是由外周组织提供的一种引导和维持胚胎期交感和感觉神经元生长的神经营养物质，同时它在中枢神经系统中亦发挥重要的生理功能。 1948年，E．Bucker发现，将小鼠肉瘤180植入3d的鸡胚体壁内，3～5d后，附近的背根神经节发出的感觉纤维即长入肿瘤组织内，同时神经节的体积增大。Levi-Montalacini等后来证实了这一发现，并观察到交感神经节及其纤维亦发生类似的变化。通过一系列的体内植入及体外培养试验，他们证实了这种肉瘤能产生一种可扩散的因子，促进神经生长，因此称为神经生长因子(NGF)。1959年和1960年，Cohen分别从蛇毒和小鼠颌下腺分离纯化出NGF蛋白，并证明它有NGF的生物活性。由于他们的工作，两人获得了1986年诺贝尔医学奖。NGF是一种蛋白质，它广泛存在于各种生物的组织器官中，其中含量最丰富的为雄性成年小鼠颌下腺及几种毒蛇的蛇毒中。小鼠颌下腺NGF是一种大分子复合体，由α．β．γ3种亚基组成；分子组成形式为α2βγ2。α和γ分子量均为26000，由两条肽链组成β亚基分子量亚基的分子量为26518；因此，整个NGF的分子量为130000，沉降系数为7，称为7sNGF。组成NGF的3个亚基由非共价链结合在一起，在H+浓度在10－5～10－8mol／L范围之外或稀释的情况下即可解离。在3种亚基中，只有β亚基具有生物活性，α和γ亚基的功能还不太清楚。由完全纯化的7sNGF解离而得到的活性亚基称为βNGF，它由118个氨基酸残基组成，其氨基酸序列及基因编码已经确定。而由部分纯化的NGF分离出来的活性亚基称为2．5s NGF。2．5S NGF由于在分离纯化过程中的酶促降解，在氨基未端丢失8个氨基酸残基及丢失羧基端的精氨酸残基，一般为109个氨基酸残基，但其生物活性保持不变。从蛇毒提纯的NGF与小鼠颌下腺的βNGF相类似，分子量约为28000，两者之间存在着很大的同源性，大约有64%的氨基酸残基相同。但在等电点，形成7S复合体能力及生物活性上却不相同；蛇毒NGF不能形成7S复合体，生物活性仅为小鼠颌下腺βNGF的50%，等电点为6．75．而小鼠βNGF的等电点为9．1。除上述两种丰富来源的NGF外，NGF还广泛存在于其它组织器官中。包括心脏、肾脏、胸腺、隔、子宫、输精管、脾、肝、肉牙组织、肾上腺髓质和中枢神经系统。有很多细胞系在培养中产生NGF，如L细胞，3T3细胞，SV403T3细胞，原发成纤维细胞，成神经细胞瘤细胞，黑色素瘤细胞，成肌细胞、神经胶质瘤细胞和原发滑液性成纤维细胞等。小鼠颌下腺NGF基因序列分析于1971年完成。现在已完成人类、小鼠、牛、鸡的NGF cDNA的克隆，并发现这些动物种类NGF的cDNA具有高度的同源性。人类NGF基因位于1号染色体的短臂上，它编码一个由307个氨基酸组成的大分子肽链，裂解后形成由118个氨基酸组成的成熟的NGF亚基蛋白。NGF不仅有广泛的分布，亦具有广泛的生理功能，其反应细胞包括神经性和非神经性细胞，可分为以下3类：(1)神经嵴起源的细胞：包括交感肾上腺系统和感觉神经元。(2)中枢神经系统神经元包括胆碱能、吲哚胺能及肽能神经元。(3)非神经起源的细胞：肥大细胞。早期的体外培养和免疫交感切除试验均证实，NGF对胚胎期交感神经元的发育和存活是至关重要的。取自8～11d的鸡胚交感神经节在体外培养时，每天在培养基中加入ng级的NGF神经细胞才能存活；每天给新生动物注射少量的NGF抗血清，1个月后，动物的交感，副交感及椎前链神经节均消失，但不影响动物的正常发育和存活。中枢神经系统内有些神经细胞，特别是海马和皮层的神经细胞能产生大量的NGFmRNA和NGF蛋白；另外，应用点杂交技术证实在桥脑、延髓脊髓、纹状体及间脑均含有一定量的NGFmRNA。NGF在中枢神经系统内的广泛分布提示它可能具有广泛的生理功能。它可能调节的中枢神经元群包括基底前是脑胆碱能神元，纹状体胆碱能神经元脊，脊髓和脑神经的感觉神经元。但NGF在中枢神经系统中的作用范围还远没有搞清楚。NGF对上述神经性靶细胞的作用有几点：(1)在早期发育过程中发挥至关重要的营养性作用；(2)促进细胞的分化过程，如促进神经纤维向外生长；(3)引导神经纤维沿其浓度梯度生长或再生。(4)且中枢内的神经元和交感及感觉神经元对NGF表现出相同的反应和特性，即(1)细胞上存在有特异性的NGF受体，(2)有将NGF逆行运输至胞体的能力，(3)增加神经递质，特别是胆碱能神经元内乙酰胆碱的合成及调节成熟的感觉神经元内P物质的水平，(4)营养性反应，表现为给予外源性NGF可以保护选择性的毒性处理或外科横切时神经细胞免于死亡。NGF在体内和体外均使肥大细胞的数量增加，并能刺激肥大细胞释放组织胺。最近发现NGF对脾脏内的其它细胞如单核细胞亦有效应，在胸腺细胞上亦存在有NGF的受体，这表明NGF可能对免疫系统发挥作用。目前，NGF研究的热点主要在以下几个方面。(1)应用更为复杂的体内及体外技术寻找新的NGF靶细胞。例如，在神经内分泌系统及造血系统中寻找NGF的靶细胞有可能发现这种生长因子的新作用。(2)NGF与中枢神经系统及免疫系统的关系。NGF通过直接作用于胆碱能、肾上腺素能和肽能神经元发挥多少间接作用?它激活肥大细胞释放组织胺，作用于单核细胞和胸腺细胞后又能发挥多少免疫调节和免疫抑制效应?这些问题的解决将有助于利用NGF来治疗大脑和免疫系统疾病。例如，当局部神经营养因子(如NGF)减少而引起细胞死亡时，给予外源性的因子或用药物刺激产生内源性因子则可提供一种对目前不治之症很有前途的治疗的方法。目前NGF主要试用于治疗Alzheimer氏病，这被认为是是一类不治之症，如各种进行性的脑神经元退化症，血管性痴呆及Hungton氏病等。另外，NGF还广泛存在于雄性生殖器官中，因此它可能参于生殖过程。有人推测它可能通过防止局部的免疫反应抑制排斥而有利于受精卵的着床，这为生殖免疫的研究提供了又一新的线索。(3)寻找和鉴定对其它神经细胞群有活性的NGF样的其它的因子。这些因子可分为两类：一类是NGF基因自身所编码的，但通过不同的转录或翻译途径而产生的一些结构和功能上不同的多肽生长因子。另一类是其它基因所编码的具有NGF样营养、趋化及分化的蛋白质和肽类。前一类研究将利用分子生物学及免疫学技术，其中最重要的是发现NGF与受体结合并可能激发一定的细胞反应的活性部分。目前，根据反应动力学，已知与NGF结合的细胞受体可分为两型，即Ⅰ型(高亲合力型)和Ⅱ型(低亲合力型)。但NGF与受体结合的活性部位及受体结合后信号的转换机制仍不清楚。一旦发现了NGF与受体结合的活性部位及其氨基酸序列组成，就有可能进行氨基酸替换分析和化学修饰，并分析新产生的肽的生物活性。这不仅将有利于了解NGF活性中心的特征和性质，而且还有可能使人们合成比NGF活性更高的肽。有关后一类研究的工作虽然很多，但进展不大，原因在于：(1)缺乏象检测NGF一样快速可靠的生物活性检测方法(目前NGF主要用鸡胚神经节或PC12细胞系来进行鉴定)；(2)没有找到象NGF那样丰富的来源。NGF以极高的浓度存在于小鼠颌下腺这样一个外分泌腺中，而且在雄性小鼠比雌性小鼠含量要高10倍左右，其合成过程受睾丸酮和甲状腺素的控制。这一现象是否具有某种生理意义一直困扰着人们。最近发现NGF在应激过程中大量释放入血，NGF在防御机制中是否具有重要的作用，有等进一步研究。【参考文献】：1 Bradshaw R A. Nerve Growth Factor . Ann Rev Bio Chem. 1978,47:191～2162 Shelton D L,et al . Tuudies on the Expresion of the B Nerve Growth Factor (b NGF) Gene in the Central Nervous System:level and Regional Distribution of NGF Functions as a Trophic Factor for Several Distinct Populations of Neurons. Proc Natl Acad Sci. USA,1986,88:2714-27183 Levi -Montalcini R. The Nerve Growth Factor. Thirtyfive Years Later. The EMBO Journal, 1987,6(5) :1145 -11544 Franz Hefti,et al. Role of Nerve Growth Factor in the Central Nervous System. in: Neruobiology of Amino Acids, Peptides and Trophic Factors, eds: Ferrendelli, J A et al, Kluwer Academic Publisher. 1988,127 - 1385 Johnson E M,et al. The Biology of Nerve Growth Factor in vivo. in; neurobiobogy of Amino Acids, Peptides and Trophic Factors. EDS: Ferrendelli, J A Collins R C and Johnson E>M,Kluwer Academic Publishers, 1988,101 - 1146 Lindsay R M,et al. Neuropeptide Expression in Cultures of Adult Sensory Neurons: Modulation of Substance P and Calcitonia Gene -Related Peptide Levels by Nerve Growth Factor. Neuroscience, 1990,33(1) :53 - 567 Jackson G R,et al. Role of Nerve Growth Factor in Oxidant - Antioxidant Balance and Neuronal Injury. I Stimulation of Hydrogen Peroxide Resistance. Journal of Neuroscience Reseearch ,1990,25:360 - 368(中国人民解放军514医院李广木撰) |
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