【溶酶体病】
拼译：lysosomal storage disease
溶酶体是细胞中富含多种酸性水解酶的泡状细胞器，主要负责细胞内各种物质的分解和消化。溶酶体病是指因溶酶体功能异常所引起的各种疾病，常特指先天性溶酶体病，即因基因突变而先天缺乏某种溶酶体酶所导致的一类代谢性遗传病。患者因酶缺失或酶结构缺陷，细胞中相应的底物无法水解，便被贮存、堆积在溶酶体中，故又称溶酶体贮积病。由于这类疾病常广泛损害神经和运动系统以及肝脾心肾等重要器官并呈进行性加重，而至今仍无有效的治疗办法，患者均难免死亡，因此自60年代以来，人们对这类疾病已表现出极大的关注。 第1个溶酶体贮积病例是赫斯(H．G．Hers)于1963年首次发现的。他发现所谓庞珀(Pompe)氏病即全身性糖原贮积病是患者溶酶体缺乏α－葡萄糖苷酶而不能使糖原水解所致。后来，溶酶体中其他水解酶缺乏所引起的贮积病也相继发现。至90年代初，已查明的溶酶体病有近40种。根据贮积物的性质，可分为粘多糖贮积病、糖脂贮积病、粘脂贮积病和糖蛋白代谢障碍等几大类(见附表1)。表1 溶酶体贮积病 
粘多糖贮积病这个概念是布朗特(Brante)根据组化分析结果首次提出的。这是一组进行性粘多糖代谢障碍遗传病。其特征是粘多糖即糖氨多糖(GAG)在各组织沉积，造成面容粗犷、智力障碍、多发性骨发育不良，心、肝、脾受损，尿中GAG排出量增加。1965年，麦寇西克(V．A．Mckusick)根据临床表现，遗传方式及尿中粘多糖成份，将其分为6型。但70年代初才弄清这类疾病是一类溶酶体贮积病。1975年，纽菲尔德(E．F．Neufeld)曾按所缺酶对各种溶酶体病的分类进行了综合和修正。1978年，麦寇西克再结合临床表现，对粘多糖病的分类进一步作了调整，并增加了亚型(见表)。随着研究的深入，80年代初人们已能从分子生物学的角度推断某些粘多糖症所应有而尚无报道的亚型。如山菲里普(Sanfilippo)综合征，可据其硫酸乙酰肝素的降解需要4种不同的酶作用不同的键而推断除已有的A、B、C3型外，还应有D型，后果真如此。可见分子生物学的发展对溶酶体病的研究具有重要的指导意义。另一类溶酶体病是糖脂贮积病。其特点是溶酶体因缺乏某种糖脂水解酶而导致该糖脂在各种细胞、尤其是神经细胞中堆积，造成神经系统及肝脾等的严重损害。例如泰萨(Tay-Sachs)2氏病主要症状是进行性痴呆、失明和瘫痪。对其病理发生的理解是在克伦克(Klenk)对从病人脑中分离到被他称之为神经脑苷脂的糖脂进行研究之后。这种病人脑中沉积的是GM2神经脑苷脂。其末端含βGalNAc链，此链正常情况下由溶酶体β－氨基已糖苷酶降解。这些酶是由α－和β－亚基组成的2聚体。α－α、β－β，和α－β3种成份中任何1种有缺陷均会引起此病。80年代末分子生物学研究表明，各种各样的突变发生在酶的亚基和激活剂蛋白的基因中。这种病实际上是编码溶酶体酶氨基已糖苷酶α链的位点突变导致同功酶A缺陷所致。值得一提的还有一类所谓粘脂贮积病。其症状与上述粘多糖症和糖脂症极相似。但缺乏和缺陷的酶不是1种，而是多种，造成粘多糖和糖脂同时沉积在溶酶体中，故称粘脂症。例如1967年利诺伊(J．G．Leror)首次报告的Ⅰ细胞病，溶酶体几乎缺乏所有的酶，以致粘多糖和糖脂同时被堆积。80年代的分子生物学研究证明，此病是患者细胞中缺乏磷酸转移酶，无法使内质网合成的溶酶体酶寡糖链上的甘露糖形成甘露－6－磷酸残基供受体识别，致使溶酶体酶无法进入溶酶体内，这就是Ⅰ细胞病为什么几乎缺乏所有溶酶体酶的原因。糖蛋白代谢障碍则是溶酶体缺乏某种糖苷酶而使糖蛋白部分水解产物大量堆积溶酶体内所致。关于溶酶体病的诊断，60年代赫斯曾提出过电镜组化和临床表现方面的几条标准。但确诊还必须依靠生化检测。现主要借助于对羊水、血浆、尿液以及白细胞和成纤维细胞培养物等进行酶学分析予以确诊。产前诊断除用羊水细胞外，80年代已采用绒毛膜绒毛进行酶活性测定，使诊断更为可靠和完全。关于溶酶体病的治疗，1964年以来一直采用酶补充疗法，即给患者静脉注射所需的酶。但由于酶在血液中易失活，并可引起免疫反应，故临床应用进展缓慢。1971年，格雷戈里亚迪斯(G．Gregoriadis)利用人造脂质体作为载体，将葡糖胺酶封入以治疗糖原贮积病，解决了酶在血液中易被破坏的难题，被认为是一大突破。但抗原性问题仍未解决。1973年，艾勒(G．M．Thler)等用红细胞膜代替脂质体，将β－葡糖脑苷脂酶封入治疗高歇氏病，其抗原性倒有所减少。然而这两种载体主要被运到肝脾而不易到达其他器管，尤其是不能通过血脑屏障到达脑内，故对神经组织疗效很差。尽管后有研究证明，缩小载体体积可减少肝脾干扰，并能延长载体在血液中的时间；用抗体IgG修饰脂质体表面可促使其向靶细胞移动并易为靶细胞所摄取，但这些研究还有待深入。因此，如何使酶通过血脑屏障仍是今后研究的首要课题。此外，如何进一步降低载体毒性和酶的抗原性以及制备新载体等，也将是人们研究的热点。相信随着分子生物学的发展，溶酶体病在治疗、诊断及发病机理等方面的研究也将取得新的进展。【参考文献】：1 Neufeld E F，et al．Annu．Rev．Biochem，1975，44：357～3762 Marx J L．Science，1978，199(4335)：10563 吴桂英．国外医学(分子生物学分册)，1983，5(6)：338～3394 杨畔农，译．生物膜与疾病．北京；人民卫生出版社，19855 鲁彤华，译．国外医学(遗传学分册)，1987，10：2276 史文艳，译．国外医学(遗传学分册)，1988，11(3)：140～1437 施惠平，等．中华儿科杂志，1989，27(4)：239～2408 林邦和．生物学通报，1989，8：3～69 Suzuki A，et al．Gangliosids．Encycolpedia of Human Biology，Academic press，San Diego，Colifornia 199110 林邦和，朱舜丽．安徽中医学院学报，1993，12(2)：61～64(安徽中医学院林邦和副教授、朱舜丽副研究员撰) |