【大骨节病研究】
拼译：kashim-beck diseasa
大骨节病是一种原因不明的地方性、多发性、变形性骨关节病。本病于1849年由俄国И．M．Юpeнcкцǔ在远东贝加尔地区Ypob河流域首次发现。随后于1861年哥萨克Н．И．Кaц3цн对本病做了进一步研究。1901～1902年哥萨克E．H．Бeк和他的妻子A．H．Бeк比较详细地研究了大骨节病。为纪念最早发现和研究大骨节病的Кaшцн和Бeк夫妇，故大骨节病又称为Кaщцн-Бeк氏病；又由于大骨节病最早在俄国远东Ypob河流域发现，故也称ypob病。 在中国，最早报告大骨节病的是张凤书。1934年秋，他在沈吉铁路和长图铁路沿线发现了大骨节病。大骨节病在中国分布在黑龙江、吉林、辽宁、河北、河南、内蒙古、山东、山西、陕西、甘肃、四川、青海、西藏和台湾等14个省、区；在国外，俄罗斯的西伯利亚和朝鲜北部山区也有本病发生。大骨节病的基本病变是透明软骨的变性和坏死，主要发生于儿童和少年，成年人中新发病例很少。大骨节病临床表现主要是四肢关节对称性疼痛、变形、增粗，屈伸受限和肌肉萎缩，而以远端关节最为明显。幼年患病，骨骼发育有严重障碍者，肢体短小，关节活动困难，近似残废。在骨骼发育停止的成人中，新发病例的临床表现为肘关节弯曲和指关节增粗。临床上通常将大骨节病分为早期、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度。大骨节病基本X线征是钙化带模糊、变薄、中断、消失、硬化，先期钙化带不整，临时钙化带再现，骺线早期闭合，干骺端边角刺样骨突，凹陷、缺损，骨端骨刺，骨性关节面毛糙呈“烟头征”，囊样变和骺核变形。四肢关节X线病变检出率最高部位是手指骨。根据手指骨X线片的病变部位，可分4型：(1)干骺型的，(2)干骺骨骺型的，(3)骨端型的，(4)骨关节型的；也可按手指骨X线片的病变部位改变来记述为干骺端改变、骨端改变、腕骨改变和骨骺改变。大骨节病病区多为山区、半山区。西北黄土高原沟壑地带发病较重，塬面较轻；东北病区多为低山与丘陵地带，平原较少。根据病区出现新病例多少，可将病区分为活跃、相对静止和静止3种类型。大骨节病致病因子、传播途径，不同病因学观点有不同的看法。(1)水传：致病因子通过饮水进入机体。据调查，不同水源人群病情不同，改水后病情明显变化。(2)粮传：致病因子通过粮食进入机体。根据流行病学调查，病区人群口粮种类不同，人群病情不同，人群主食大米或国家供应粮不患病或少患病，主食病区玉米或小麦人群病情重。小麦和玉米传病，大米不传病。大骨节病病因目前尚无定论，主要病因学说有三：(1)生物地球化学学说：认为由于一种或几种元素含量显著过低或过剩引起。近年来发现病区多位于贫硒地带，病区玉米中硒含量明显低于非病区(病区为3～6mg／kg，非病区为5～7mg／kg)，病区儿童头发硒含量明显低于非病区(病区为40～90mg／kg，非病区为120～200mg／kg)。(2)饮水中有机物中毒学说：认为由于病区饮水被腐殖酸污染所致。70年代以来，中国医学和地学工作者协作对病区环境作了综合性考查，初步把我国病区环境分为4个类型：表生天然腐殖环境病区；湖沼相沉积环境病区；黄土高原残原山丘沟壑窖水病区；半沙漠与草炭沉积环境病区。病区共同特点是环境处于还原性，有机物大部呈半分解状态，极易受厌氧性细菌的作用分解产生腐殖酸类物质，因此水、土中腐殖酸的含量高于非病区。目前在这方面进行病因研究者正在从事病区饮水中有机物的分析、提取，复制大骨节病动物模型和改水防病等项工作。(3)食物真菌中毒学说：认为是粮食中含有真菌毒素而致病。1943～1945年间前苏联Ф，П．СepгиelcкнЙ认为病因与病区出产的粮食有关。1965年，中国大骨节病研究者注意到由于病区主食来源或品种不同，大骨节病患病率截然不同。主食玉米和小麦的人群病情重，主食国家供应粮或大米的人群基本不发病。对病区粮食作真菌检查得到的结果是：从病区的和非病区的玉米中检出最多的真菌是镰刀菌，大米中极少检出；病区的和非病区玉米中检出镰刀菌菌种明显不同，病区玉米中检出最多的是尖孢镰刀菌，占镰刀菌总数的33%～55%，在非病区玉米中检出极少，仅占总数的0%～1%。表1 大骨节病人血浆成分分析 
中国大骨节病研究已取得突破性进展，其主要成就：首先在大骨节病流行病学研究方面取得一些新认识。对大骨节病病区类型认识有发展。在大骨节病研究史上，曾有不同的病区划分方法，初期按临床检出情况将病区划分为轻、中、重3类；70年代按X线诊断数据划分病区类型；80年代初步形成依据血清生化指标划分病区类型新方法。但目前通常还是按X线诊断数据划分病区。临床水平划分病区是判定病区的根本，不存在没有典型临床病人的大骨节病区；X线水平划分病区，可以以年为单位观察病情变化趋势，因为大骨节病儿童手骨X线改变以干骺端变化最为活跃，可在1a左右时间发生、加剧、好转或消失；生化水平划分病区，使观察病情动态所需时间进一步缩短。这种方法划分病区提出时间尚短，还有待充实。在大骨节病病因流行病学研究中，发现了亚临床类型病例，这有很重要的理论意义和实用价值。大骨节病早期阶段，用临床方法是不能诊断的，一些病例看不到典型体征，但X线改变可能已经相当明显。一些没有X线改变的儿童，可能已经发生典型的大骨节病样软骨组织坏死。这种没有临床改变也无X线改变的病例，应看成是大骨节病的亚临床病例。应用血液和尿液生化指标是发现亚临床病例的唯一方法。在X线诊断水平上，对大骨节病病区病情活跃程度的认识有了很大进步。评定病区活跃程度的根据是儿童手部X线检查结果。干骺端病变是最活跃的；骨端病变的是稳定的，出现晚，但一旦出现不容易变动。骨骺病变的活跃程度介于前两者之间。病人仅有干骺端改变，可看作是新病例；病人仅有骨端改变或还有骨骺改变，但不伴有干骺端改变，则为旧病例；如有几个部位同时有改变，可认为是新旧病变叠加的陈旧病例。对个别病例的评价是流行病学工作者划分病区类型的前提，这是对大骨节病认识的一个重要进步。其次大骨节病生化研究有了长足进步。生化研究始于水寿大骨节病考察，利用自动分析技术同步测定6项血浆酶学指标，即ALP、GOT、GPT、LDH、γ－GT和α－HBDH。这些指标都不是特异性的，不能根据某一指标的高低对大骨节病病情做出判断，而是综合同步的动态，可将大骨节病病区儿童区分为正常、早期、进展和恢复等四种类型。正常型：非病区对照点为其代表，非病区对照点正常型占92%～100%。早期型：主要是病区中无X线改变或仅有轻微X线改变的一种生物化学类型。进展型：活跃重病区的一种生化类型。恢复型：有关生化指标与正常相同，但是在有病生化指标发生变化而后又恢复正常的一种类型。各种生化酶类对于生化类型的形成、作用、贡献不等。起主要作用的是LDH、GOT和ALP等5项。早期型主要是LDH增加，辅以ALP轻度减少；进展型主要是LDH与GOT明显增加；恢复型主要是LDH和GOT的明显减少以及ALP的适中化。大骨节病6种血浆酶病区和非病区有明显差别。大骨节病酶谱特点是：LDH、GOT、ALP和α－HBDH活性显著增高。病区没有X线改变的儿童中GOT活性也增高，并随病程进展而显著升高；α－HBDH活性与GOT同样改变。没有X线改变而出现生化酶类改变者，此时已发生组织细胞功能代谢紊乱，可为亚临床病例。ALP与LDH活性结果表明，非病区儿童与出现大骨节病X线各种改变的病人有非常明显差异，病区没有X线改变的儿童该酶活性无明显改变，说明ALP和LDH的改变晚于GOT和α－HBDH。ALP和LDH随着病情发展而逐步升高。出现X线典型改变者，该酶活性最高，表明ALP和LDH与病情有明显相关。自80年代初开始，进行了大骨节病尿液生化指标研究，检测尿液中肌酐、羟脯氨酸、粘多糖和肌酸，确认大骨节病尿液生化指标是有变化的。表2 不同地区儿童尿液6项生化指标 
根据尿液生化指标的改变，可划分两种类型，即有病类型和正常范围。表3 按尿肌酸等3项指标划分的有病类型和正常范围 
*表中数值为实测数的变换值第3软骨细胞化学成分研究有了进展。对新鲜尸体软骨进行分层取材的生化分析中，初步看到病儿软骨在分子水平上的某些早期变化及其相互关系。病儿骨骺软骨和关节软骨代表细胞数的DNA量明显低于对照的非病区非骨病死亡儿童，同时在关节软骨的表层即可见DNA量低。这一点在另一个反映细胞数量的指标磷脂的分析中亦得到证实。作为软骨细胞功能的主要产物，可见各层的胶原量高于对照，硫酸软骨素／胶原比值降低，以及点多糖的低硫酸化等属于“老年性”改变。第4低硒条件与大骨节病关系研究取得较大进展。大量的病区外环境调查证明，大骨节病人生活处于低硒地带，病人因环境有低硒代谢特点，硒预防大骨节病有一定效果。因此研究硒在大骨节病病因、发病机理及防治中的作用是有意义的。以人工半合成低硒饲料喂养大鼠时，和补硒组相比，骺板软骨变薄、细胞数减少、发育不良，说明对软骨细胞发育是必要的。低硒加桂皮酸和补硒组相比，大鼠骺板软骨呈明显的营养不良性改变，比单纯低硒者为重，说明复合因素的作用。低硒或低硒加羟基桂皮酸等进行的动物实验结果，没有发现近似人类大骨节病早期病变——软骨深层带状坏死，因而硒在大骨节病病因及发病机理上的作用，可能是条件因素不一是是大骨节病的病因。硒可能保护软骨细胞膜不受由于低硒所致的过氧化损伤，以致对大骨节病早期有预防作用。第5防治方法研究上取得进展。1980年以来，全国各地大骨节病区对亚硒酸钠防治大骨节病的效果做过反复的实验，多数实验效果是明显的。亚硒酸钠对大骨节病干骺端改变有促进修复、防止恶化的较好效果。大骨节病区产的玉米、小麦传播大骨节病致病因子，大米不传病。采用换粮，即不吃病区产的玉米和小麦，吃非病区粮或商品粮，改旱田为水田，吃大米可以控制大骨节病。当前及未来很长一段时间里，大骨节病研究主要还是病因研究，病因不清很难实现完全控制大骨节病目标。有两主面工作，一是加速致病因子分离、提取工作。目明已做了大量工作，获得一批成果，在现在基础上，对基本上确定的大骨节病致病因子载体，如病区产的玉米和小麦以及饮水中分离、提取致病因子，最后确定致病因子；另一是重视大骨节病因环境的研究工作，其中包括软骨成骨过程及其影响因素研究。内环境未来研究几个关健问题是：1．软骨细胞反分化 大骨节病致病因子如黄腐酸和真菌毒素等能引起软骨细胞反分化，而硒和锌则能控制。大骨节病反分化是自由基作用于软骨细胞造成的。反分化是从细胞异常到基质异常硫化异常关键环节。反分化做为细胞异常与细胞和细胞外基质的直接损伤同时存在。后者影响细胞合成基质能力，使基质分子降解，而最终影响软骨内骨化。两效应结合构成大骨节病整个病理过程。2．细胞骨架变化 大骨节病软骨细胞的骨架变化肯定是十分重要，它不仅与软骨细胞死亡与软骨坏死有直接关系，而且在软骨细胞反分化时，骨架网络会发生显著变化。需进一步探明软骨细胞骨架变化的特点和由此产生的特殊结果。3．细胞内游离钙浓度 一致公认细胞内游离钙离子浓度增加是最终千造成细胞死亡和组织坏死的中心环节，而且，也是一系列细胞过程的启动因子。虽然，早已注意到它在大骨节病病理过程中的重要地位，但其增高机制尚不清楚，以及其增高在大骨节寅的各种病理表现中所起的作用。(哈尔滨医科大学卢明俊教授撰) |