| 单词 | 先天愚型 |
| 释义 | 【先天愚型】 21三体综合征，Down’s Lyndrome(DS)，一种常见染色体病，占智力低下患儿的10%～15%。1946年塞奎蒙(Sequim)首次临床记载，1866年唐(Down)再次报道。1959年勒琼(Lejeune)发现患儿体细胞有47条染色体，即多一条额外G组染色体。多数作者认为是21号染色体，故称本病为21三体综合征。1965年尤尼斯(Yunis)等用放射自显影方法证明是G组22号染色体，但由于21三体沿用已久，1971年巴黎会议决定将21号染色体与22号染色体对换，仍称为21三体综合征。 1982年上海新生儿筛查DS发病率为0．56‰，1988年广东西部14岁以下儿童DS群体发生率为0．68‰。细胞遗传学 根据染色体异常，DS可分3种类型：(1)21三体型，占本征的88%，核型为47，XX(XY)，+21。(2)嵌合型，占9%，核型46，XX(XY)，／47，XX(XY)+21。(3)易位型，占3%，为D／G易位或G／G易位(常为14／21或21／21易位)，其核型为46，XX(XY)，－D+t(Dq21q)，或46，XX(XY)，－21+i(21q)。21三体型的发生，是由亲代生殖细胞在减数分裂中不分离，多了一条额外21号染色体，打破基因的平衡状态，导致胎儿畸型，双亲染色体多无异常。1989年高尔特(Galt)应用限制性片段长度多态性(RFLP)探针，对患儿父母生殖细胞减数分裂染色体不分离起源进行分析，结果染色体不分离75%来源于母亲，25%来源于父亲。同年中国用荧光Q显带多态性进行研究，76%的病例判定了起源，结果父源35%，母源65%，母亲的生殖细胞减数分裂的第1次成熟分裂不分离为98%，父亲为100%。不分离的机理可能与同源染色体交叉失败、随体联合频率增加、或延迟受精有关。随着21号染色体连锁图谱的建立，利用细胞遗传学与原位杂交技术，已知与DS有关的基因，定位在21号染色体上21q22．2处(即在21号染色体的长臂2区2带2亚带上)。人类约有50000～100000个结构基因，从而推测21号染色体大约含1000～2000个基因。基因定位后，与DS有关的基因范围就缩小至100个。这些发现均有利于DS患儿的基因诊断与基因治疗研究。DS发病原因，除与病毒感染、放射线、化学物质、药物、及口服避孕药等有关外，还与母亲生育年龄有关。DS患儿可出生于各个年龄，但随孕母年龄增大而出生概率增高。平均年龄40岁的母亲生出DS患儿的机率，比年轻母亲增加4倍。免疫性疾病如甲状腺病或糖尿病的母亲生出DS患儿有较高的机率。1970年非尔克(fialkow)等调查483个DS患儿家庭，发现先证者及其母的甲状腺抗体明显高于对照组。嵌合型是因受精卵在卵裂初期发生染色体不分离，导致以后个体的有些细胞正常，有些细胞出现21三体。双亲之一为嵌合型者，子女的发病机会增多。有报道皮肤成纤维细胞的21三体细胞数比周围血淋巴细胞高约20%。因此在疑为先天愚型而末稍淋巴细胞培养结果不明确者，可作皮肤成纤维细胞培养。易位型最常见的是罗伯逊易位。大多数罗伯逊易位是易位中两个着丝粒合而为一，少数易位后仍保留两个着丝粒，但只有一个有活性。易位型多发生于30岁以下妇女，D／G易位多为家族性，遗传多来自母方；G／G易位多为散发。D／G易位携带者的核型为45，XX-D－21+t(Dq21q)，新的(Dq21q)基本保留了14与21号染色体的绝大部分遗传物质，这种易位称为平衡易位。携带者的表型与智力正常，但常有流产史。母亲为D／G易位携带者时，子女患本病的可能性为10%～15%；父亲为携带者时，则子女的患病率低于2．5%。G／G易位是G组两个21号染色体发生着丝点融合，形成等臂染色体。21／22易位携带者的子代发病情况与D／G易位相似，如母亲21／21易位携带者，则子代的发病概率为100%。1．临床特征：主要为智力发育障碍，体格生长迟滞，韧带松弛，肌张力低。患儿具有特殊面容，如头小、枕骨扁平、眼距增宽、眼裂外皆上斜、鼻梁低平、口半张、舌外伸、小耳垂或伴耳廓畸形。婴幼儿舌表面光滑，年长儿舌乳头肥大、裂纹明显，牙齿萌出晚不整齐，骨龄落后，小指末端内弯，草鞋脚。2．智力低下：患儿大脑和小脑发育异常，脑回宽，脑沟浅，皮层薄。智能落后主要表现为记忆、思维、观察与常识能力差。智商为50以下，年长儿生活可自理。3．多发畸形：病例中伴有1种畸形者占39%，2种者占20%，联合3种者达8%。常见有先天性心脏病、眼球震颤、小阴茎、隐睾、多指(趾)、并指(趾)、胃肠道畸形等。DS患儿发生白血病有2个年龄高峰，第1个在新生儿期，死亡率高，部分病例能自动缓解，为白血病样反应。第2高峰在3～6岁。同源癌基因－2(ETS2)暂定位于21q22．3，故认为与DS患儿易感白血病有密切关系。4．皮肤纹理：其中指箕形纹频率72%，掌褶纹呈通贯41%，atd角62．64°，第5指单褶线26%，拇趾球部胫侧弓形纹93%。生物化学 1．酶含量异常：(1)超氧化物歧化酶(SOD－1)含量增高。由于SOD－1定位于21q22．1。DS多一条额外21号染色体，故其RBC SOD－1含量较正常儿童增高50%。嵌合型的SOD－1含量与三体细胞之间有显著的正相关关系，与患儿智商有极显著的负相关关系。易位型的SOD－1含量增高与三体型一致，这反映了DS的基因剂量效能，有利于其诊断。至于SOD－1的含量增高对DS的临床表型、脑的发育及智力低下的影响尚有待研究。(2)嗜中性白细胞碱性磷酸酶(NAP)活性增高。DS的NAP阳性率及积分明显增高。半乳塘1－磷酸尿苷酰转移酶及葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性增强，这些酶基因均不定位在21号染色体上。抗病毒蛋白质(IFNAR)及甘氨酰胺核苷酸合成酶(PRGS)的结构基因位于21号染色体上，但这些酶的活性在DS患者中均末发现有异常效应，而NAP活性增高亦见于13三体及18三体。人们认为这是由于蛋白质合成调节过程紊乱所致。2．氨基酸代谢障碍：患儿血清游离色氨酸含量减少。色氨酸主要代谢产物为菸酰胺，其旁路代谢生成的5羟色胺是神经递质。智力障碍儿中有5%与色氨酸代谢异常有关。杰拉尔德(Gerald)等认为DS患儿肌张力降低和舌外伸与5羟色胺有关。舌肥大、有裂纹及皮肤粗糙疑为菸酰胺不足所致。3．甲状腺功能紊乱：成人DS伴随甲状腺功能低下，认为是继发于自身免疫性甲状腺炎。DS患儿的TSH水平显著增高，且随年龄增长而渐增。T4则随年龄增长而显著降低。TSH与抗微粒体抗体(AMA)正相关，T4与AMA负相关。如能早期发现甲状腺功能低下，及时给予相应治疗，有助于患儿体格及智力发育。产前诊断的目的是防止DS患儿的出生。1．染色体检查：夫妇一方为平衡易位携带者或嵌合者，或分娩过DS患儿的母亲再次妊娠时，宜进行产前诊断。于妊娠第6周抽取少量绒毛，或于妊娠第14～20周抽取少量羊水上清液或羊水细胞进行检测。发现染色体异常，即中止妊娠。1986年国外利用DNA探针的特异性，以荧光DNA探针原位杂交法改进经典核分裂法对DS进行快速产前诊断。2．血清学测定：(1)甲胎蛋白(AFP)减少。DS胎儿母亲羊水及血清AFP减少，脐带血AFP含量低于对照组。DS患儿血清白蛋白减少，AFP的减少与DS胎儿肝脏蛋白产生量不足有关。(2)β－糖蛋白(SP－1)增多：DS胎儿母亲于妊娠中期(16～17周)，SP－1增高。综合分析孕妇的年龄，血清低AFP，高SP－1是预测母亲生出DS患儿风险的一项有价值的检查，但要注意孕期及SP－1的假阳性。AFP减少是非特异性的，亦可见于其他染色体异常综合征。(广东医学院梁晏清撰) |
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