“Ca”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

释义

【Ca²⁺增敏剂－新型强心药】

拼译：calcium sensitizer new cardiotonics

强心甙与儿茶酚胺类药物通过增加心肌细胞内Ca²⁺浓度发挥强心作用，是治疗心力衰竭的主要药物。然而洋地黄类的治疗宽度狭窄，容易中毒，对顽固性心力衰竭不起作用。儿茶酚胺类加快心率，增加心肌氧耗，有耐药性。80年代以来发展的非甙非儿茶酚胺类强心药主要通过抑制环磷腺苷磷酸二脂酶(cAMP-PDE)，增加cAMP，增加细胞内Ca²⁺浓度，从而加强心肌收缩力。它们的治疗宽度大，无明显耐药性。但是，也潜在细胞内Ca²⁺超负荷所致的毒副反应。研究发现某些磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)的强心作用尚与增加收缩系统中肌钙蛋白对Ca²⁺的亲和力(简称Ca²⁺敏感性)有关，具有此作用的药物称为“Ca²⁺增敏感剂”。若是单纯或主要通过增加Ca²⁺敏感性而发挥强心作用，则可以避免Ca²⁺过度负荷，可能更符合治疗要求。“Ca²⁺增敏剂”的研究是强心药研究的一个新方向。

肌钙蛋白对Ca²⁺敏感性的分子机制肌钙蛋白(Tn)是由TnI、TnT和TnC3个亚基组成的多聚体。TnC是一种Ca²⁺受体蛋白，它有两个Ca²⁺高亲和力结合位点和一个Ca²⁺低亲和力结合位点。前者为Ca²⁺－Mg²⁺结合点，后者为Ca²⁺特异结合点。由于后者对Ca²⁺亲和力较低，有利于心肌舒张时被结合的Ca²⁺能以较快的速率解离。因此，认为TnC的Ca²⁺特异结合点参与心肌的收缩过程，其Ca²⁺结合特性(Tn最大Ca²⁺结合能力及结合和解离Ca²⁺的速率)影响心肌收缩能力。

生理状态下心肌Tn的Ca²⁺敏感性受神经体液因素的调节。TnI磷酸化和脱磷酸化是调节TnCa²⁺敏感性的重要环节。TnI的磷酸化程度又受cAMP与cGMP的影响。TnI磷酸化可增大Ca²⁺与TnC的解离速率，即Tn对Ca²⁺的亲和力降低。TnI·PO₄的脱磷酸化是由cGMP介导、有磷酸酶参与的反应。cGMP可明显减少TnI的磷酸化而使TnC的Ca²⁺敏感性增高。此外，其它收缩蛋白的磷酸化也影响Tn对Ca²⁺的敏感性。心肌缺血缺氧时，TnC对Ca²⁺的敏感性降低，这可能是导致心脏功能不全的重要原因。

“Ca²⁺增敏作用”的发现与研究方法一般的正性肌力药物引起离体心肌等长收缩的幅度增加，收缩开始至达到峰值的时间和舒张时间缩短。它们增强心肌收缩力与增高细胞内Ca²⁺浓度和增加cAMP相平行。拟胆碱药氯化氨甲酰胆碱对抗其正性肌力作用及对抗cAMP的增强。这些强心药不能增加异丙肾上腺素的最大正性肌力作用。若是某些药物的正性肌力效应与上述者不同，提示它们的作用机制可能与增加收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性有关。

裸露心肌纤维是研究收缩蛋白对Ca²⁺亲和力的必要条件。裸露心肌可消除灌流液与细胞浆之间的离子屏障，使灌流液中的Ca²⁺能直接作用于Tn，触发心肌收缩，产生张力(Ca²⁺激活张力)。改变Ca²⁺浓度(pCa)，可得到张力－pCa关系曲线，计算产生50%最大张力时的pCa，借以表示收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性。测定裸露心肌肌原纤维ATP酶活性，得到酶活性－pCa关系曲线，它类似于张力－pCa关系曲线，是表示Ca²⁺敏感性的另一种方法。进一步的研究则测定肌原纤维或肌钙蛋白对Ca²⁺的结合力，以确定收缩蛋白对Ca²⁺敏感性的变化。

增加Ca²⁺敏感性的药物

1．磺甲唑(Sulmazolo)、异甲唑(Isomazole)、匹莫苯(Pimobendan)：它们有抑制PDE增加cAMP的作用。磺甲唑是第一个被发现具有直接作用于心肌结构的强心药。它可使猫心乳头肌等长收缩力增强两倍时不影响达到峰张力的时间，甚至延长总收缩时间。它引起心肌收缩力增强出现在cAMP增加之前。它的浓度＞0．3mmol／L时，心肌收缩力剂量依赖地增加，而Ca²⁺跨膜内流的幅度降低、时程延长。Sulmazole引起裸露心肌Ca²⁺激活张力－pCa或ATP酶活性－pCa关系曲线左移，说明高浓度Sulmazole的正性肌力作用与增加收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性有关。异甲唑系Sulmazole的异构体，强心作用比Sulmazole大10余倍，具有类似的作用机制，它的正性肌力作用不能被Carbachol对抗，它还能增强异丙肾上腺素最大正性肌力效应。用裸露心肌的研究结果表示，Isomazole增高各种动物与人心肌收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性，并确定这与增强TnC对Ca²⁺的亲和力有关。匹莫苯的正性肌力作用是Sulmazole的6倍，它的Ca²⁺增敏作用比前两个化合物强。Pimobendan的正性肌力作用亦可以被β－阻断剂对抗，它也有抑制PDE、增加cAMP的作用，但是比米利酮(Milrinone)弱得多。可见它通过多方面的作用机制增强心肌收缩力。

2．MCI－154与EMD53998。它们是两个主要作用于增加收缩蛋白对Ca²⁺敏感性的强心药。MCl－154系哒嗪酮类化合物，它的正性肌力作用比Milrinone强7倍，对心率的影响较小。它的强心作用不受α、β、H₂受体阻断剂、Na⁺通道阻滞剂及Carbachol的影响。MCI－154只轻度抑制PDE，不影响Ca²⁺跨膜内流，只中度激活肌浆网Ca泵，增加肌浆网的Ca²⁺摄取，但是不影响Ca²⁺释放。这些结果提示MCI－154的正性肌力作用机制主要不是通过增高细胞内Ca²⁺浓度，MCI－154增强裸露心肌纤维Ca²⁺激活张力和ATP酶活性的作用比Sulmazole强百倍。MCI－154增加肌原纤维的Ca²⁺结合量和TnC的Ca²⁺结合量，已确定该化合物增强收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性是其强心作用的主要机制。EMD53998亦系哒嗪酮类化合物。它的正性肌力作用为Pimobendan的10倍，抑制PDE的作用为Pimobendan的5倍。EMD53998延长心肌收缩时间，增加cAMP，但是不能被Carbachol对抗。它增强猪的或心衰病人的裸露心肌的Ca²⁺激活张力和ATP酶活性，其Ca²⁺增敏作用为Pimobendan的百倍。这是迄今所知Ca²⁺增敏作用最强的一个新型强心药。

3．氨基酮类化合物。近几年，邵国贤等设计与合成一系列氨基酮类化合物，药理研究资料显示它们有强心扩血管作用。其中羟苯氨酮(Oxyphenamone，代号BAK－3)的作用最明显。它增强离体豚鼠乳头肌收缩力的作用强度和PDEI类强心药Milrinone近似；不同的是后者增快心率，羟苯氨酮则能减低右房频率。羟苯氨酮明显拮抗KCl、CaCl₂或5－HT等引起的血管收缩，表明它有松弛血管平滑肌的作用。

羟苯氨酮明显增强麻醉猫的与犬的心肌收缩力、心排出量和左心作功，并增加冠状动脉和股动脉血流量。它对于戊巴比妥钠、戊脉胺等实验性心力衰竭亦有很好的治疗作用。羟苯氨酮毒性低，不耐药，不引起心律失常，有临床应用价值。

羟苯氨酮的正性肌力作用不受α、β或H₂受体阻断剂的影响，亦不与拟胆碱药乙酰甲胆碱对抗。它不抑制Na⁺、K⁺－ATP酶和PDE，只轻度抑制肌浆网Ca²⁺－ATP酶。提示羟苯氨酮的强心作用主要不是通过增加细胞内cAMP或Ca²⁺。研究裸露心肌纤维Ca²⁺、Mg²⁺－ATP酶活性与pCa关系，结果显示羟苯氨酮使反应曲线左移，酶活性的增强与药物浓度(3～30μmol·L^－1)呈正相关。说明羟苯氨酮有增强收缩蛋白对Ca²⁺敏感性的作用，这可能是其强心作用的主要机制。显示在Ca²⁺增敏剂的研究方面，我国也有新的发现。

4．其他。APP201－533(吡啶酮类)、BM14478(苯并咪唑类)、DPI201－106(吲哚类)等均系非甙非儿茶酚胺类强心药。它们增加cAMP、增加细胞内Ca²⁺或促进Na⁺通道开放，也有增强收缩蛋白对Ca²⁺敏感性的作用。

“Ca²⁺增敏剂”的出现给人们带来新的思路，恢复受损心肌收缩蛋白对Ca²⁺的敏感性或许是一条改善衰竭心脏功能的新途径。

【参考文献】：

1 Solaro R J，Ruegg J．C．，Circ．Res．，1982，51：290～294

2 Winegrad S．，Circ Res．1984，55：565～574

3 Siegl P．K．S．，J．Cardiovasc Pharmacol．，1986，8(9)：1～10

4 Endon M．Yangagisawa T．Taira N，et al．Circulation，1986，73(3)：117～133

5 Hosono M，Taira N．，J．Cardiovasc Pharmacol．，1987，10：692～698

6 Kitada Y．Narimatsu A．Matsumura N，et al．J．Pharmacol Exp Rhera．，1987，243：633～638

7 Lues I Siegel R，Harting N，et al．Enr．J．Pharmacol．，1988，146：145～153

8 Kitada Y．Kabayashi M．Naring J，et al．J．cardiovasc Pharmacol．Exp Ther，1989，250：272～277

9 Beier N．Harting J．Jonas R，et al．J．Cardiovasc Pharmacol．，1991，18：17～27

10 Lee J A，Allen D．G．，Modulation of cartdiac calcium sensitivity．，Press Inc．New York．1993

(中国医学科学院药物研究所范礼理研究员撰；江明性审)

随便看

科学参考收录了7804条科技类词条，基本涵盖了常见科技类参考文献及英语词汇的翻译，是科学学习和研究的有利工具。