“米非司酮RU<sub>486</sub>”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

米非司酮RU₄₈₆

释义

【米非司酮RU₄₈₆】

）这是一种新型甾体化合物。1980年4月，法国罗塞尔－优索福公司(Roussel-Uclaf公司，简称RU公司)的博留(E．E．Baulieu)首次发现RU₄₈₆。此后，菲利伯特(D．Philibert)等研究了RU₄₈₆对5类甾类受体的亲和力，发现它是一种孕酮(P)拮抗剂。博留及RU公司遂对RU₄₈₆进行抗P研究，以用于节制生育。经大量动物实验之后，1981年10月博留等在自愿受试者身上试验，11名受试的孕妇中有9人妊娠终止。首批的大规模研究是在1985年进行的，其目的在于测定最佳用药时间及其毒副作用。1988年9月，RU₄₈₆在法国获准上市，注册名称是米非司酮。

RU₄₈₆是一种第1个人工合成的甾体化合物，化学名为：17β羟基－11β－［4－二甲胺苯基］－17α－［1－丙炔基］－雌甾－4，9－双烯－3－酮；分子式为：C₂₉H₃₅NO₂。它的C－17α侧链可增强对受体的亲和力，而C－11β环可产生拮抗活性。药理研究表明，RU₄₈₆对绝经期妇女和成熟雌激素化的增殖期宫内膜具有类似P样作用，特异而又牢固地结合到细胞的孕酮受体(PR)上。然而这种化学物质不是产生P通常的激素作用，而是与P竞争受体，可逆性地阻断P的生物学作用。由于P对于育龄妇女的卵子成熟、月经周期及妊娠建立和维持至关重要，所以RU₄₈₆可用作终止妊娠。1985年，RU公司大规模研究资料证实，一次服用600mgRU₄₈₆效果最佳，终止妊娠成功率达80%。若在首先一次服用600mgRU₄₈₆的36～48h后再添服前列腺素(PG)，成功率达96%。在1988年至1990年，法国已有40000多名自愿者应用RU₄₈₆和PG综合法终止妊娠。1990年，法国的一项关于2115名终止妊娠的孕妇研究资料证实，成功率为96%，大出血者4%～5%。

RU₄₈₆对PR和糖皮质激素受体(GR)的亲和力比天然的激素要强，其抗P效应的剂量要比抗皮质激素效应用量少，在体内它对GR的亲和力比PR的亲和力弱。目前认为，只根据配体浓度和亲和力不可能判定激素效应的发生和大小，还应考虑反应细胞中受体的浓度、基因中的激素反应因子(HREs)和转录因子的结构、数量以及反应的复杂性等多种因素。此外，RU₄₈₆的代谢也应是重要的参数。RU₄₈₆的生物利用度约为70%，在体内峰值浓度出现时间及半衰期因种属及给药方式不同而有所差异。投药25mg，血浆中RU_4₈6浓度在1～2h内可达最高峰(即达μM水平)，在用量为≤200mg时，RU₄₈₆在血浆中的半衰期为12～24小时。一次大剂量口服所形成的血浆高浓度可维持数日。1986年菲利贝尔(D．Philibere)报告，体外试验表明，RU₄₈₆与人体内的α₁－酸糖蛋白(AAG)和人血清白蛋白(HSA)相结合，一旦与AAG的结合达到饱和状态，则剩余部分和HSA结合，从而导致RU₄₈₆的药物动力学发生变化。体内RU₄₈₆主要经肝脏代谢(90%)后排入胆汁，然后通过消化道排出体外，由泌尿系统排出体外者约10%。

对雌鼠进行³HRU₄₈₆放射自显影实验发现，RU₄₈₆主要出现在大脑的海马、皮质、松果体、垂体、肾上腺皮质、卵巢和子宫内膜，以肝脏和消化道浓度最高。RU₄₈₆在体内共有8种代谢产物，均具有C₃酮结构，几种代谢产物对受体亲和力已很弱，几乎完全失去拮抗作用。

RU₄₈₆和其他类固醇激素一样，也进入靶细胞与核受体结合，发挥其抗孕激素作用。RU₄₈₆本身在靶细胞内无代谢活性。其抗P作用的细胞及其分子水平机理的一种解释为：当RU₄₈₆与受体结合后，使受体与热休克蛋白(HSP)间的相互作用加强，阻止受体与DNA结合，因而不能进行转录。或者RU₄₈₆与受体结合后，引起受体的配体结合区域构象改变，使HSP解离，受体遂与DNA结合，但这种构象改变的受体阻碍转录的进行。由上述可见，可能有两种不同的核受体形式：一种是不能与DNA结合的杂寡聚；另一种是不受HSP掩盖而能与DNA结合的类型，它只有与激素结合后才能保持有活性的构象，使DNA进行转录。即受体与RU₄₈₆结合后其构象已不具备使DNA进行转录的活性。

目前，临床应用RU₄₈₆终止早期妊娠。停经6～7周(或月经过期10～20d)的早孕妇女先给予口服RU₄₈₆1～4d，总剂量为200～800mg；隔36～48h后，加用一次低剂量PG。PG能引起子宫强烈收缩，在4～6h内子宫排出胚胎块，完全有效率在95%以上。其副作用与正常月经相似，包括轻微的腹痛、恶心和腹泻，主要集中发生于给予PG后的24h内，孕妇可忍受。

RU₄₈₆对妊娠的和非妊娠的宫颈均有扩张作用，这便于进行一些妇科门诊和住院的手术操作，更易为病人所接受，如宫内节育器的放置和取出、取内膜标本、宫颈管发育异常的激光分离以及宫颈扩张和刮宫术。由于RU₄₈₆有软化宫颈的作用，故可用于晚期流产或引产。资料表明，RU₄₈₆对2000余名受试妇女的成功引产率达96%。在预定的经期前给予RU₄₈₆，对在黄体期有性生活者，可作为一种理想的事后抗孕药或催经药。1987年，桑坦(V．Santen)等对62例妇女分别用100mg／d、150mg／d、200mg／d×4d，作黄体期事后避孕研究，给药时间分别在周期的23、25、27天，均在给药后的3d内发生子宫出血，量同月经量的占74%，多于月经量的占26%，出血持续时间为4d，上述剂量未见明显副作用。对月经来迟而担心怀孕者，可用RU₄₈₆代替吸宫。如果妇女未怀孕，RU₄₈₆可降低P，导致黄体溶解、月经来潮。如果是极早期的怀孕，也可以改变蜕膜，通过降低P促使黄体溶解而流产。要想使RU₄₈₆成为一种理想的避孕药，还需进一步提高成功率，有待确定最佳给药方式、时间和剂量。RU₄₈₆用于避孕有以下优点：(1)每月口服1次，服药方便，易于推广。(2)周期性的短期给药，只对某一特定的生物过程起作用，可把远期副作用减至最小。(3)因其能促进黄体不起作用，对是否妊娠无关。(4)更理想的是可在妊娠8周内起作用，作为致流产药。RU₄₈₆与PG综合用药代替手术，对胎儿死于子宫内的病例亦能奏效。1987年，尤尔曼(A．Ulmann)给11例在妊娠16周以后胎死宫内的妇女用RU₄₈₆，400mg／d×2d，有9例在72h内排出死胎，而对8例活胎用相同剂量RU₄₈₆进行引产，仅两例有效。这种差异的原因尚不清楚。1988年，加佐(V．G．Garzo)等报告，正常妇女服用RU₄₈₆后能降低血浆促黄体激素(LH)水平，但对血浆LH分泌的恢复无明显影响，进一步证明RU₄₈₆对垂体有影响。至于RU₄₈₆抑制LH分泌效应与其他孕激素抑制LH分泌的现象在分子生物学的水平上有何不同，还有待研究。

由于RU₄₈₆竞争结合体内GR受体，因而具有抗糖皮质激素的功能，可用于治疗柯兴氏综合征和行术前准备。RU₄₈₆可望用于治疗产生PR的癌，其中包括某些乳腺癌。体外研究资料已证实，RU₄₈₆可减缓产生PR的肿瘤的生长，亦可使某些合成PR的非癌性肿瘤受到控制或减小肿块，例如脑膜瘤。利用U₄₈₆治疗肿瘤的临床试验已在进行中。

RU₄₈₆仅在部分国家批准用于终止妊娠，但争议较大。反对者认为，RU₄₈₆是摧残胎儿的化学武器，它的广泛应用将会带来许多伦理和社会问题。但从整个人类社会利益来考虑，RU₄₈₆在终止妊娠上日益重要，是一种安全的药物引产手段，尤其是发展中国家，正在广泛接受。由于RU₄₈₆可阻止排卵，若能将其开发为一种避孕药，将会在控制生育中发挥更大作用。

【参考文献】：

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(安徽省淮南职业医学专科学校奇云副教授撰；姚士硕审)

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