| 单词 | 真核生物基因表达调控 |
| 释义 | 【真核生物基因表达调控】 拼译：regulation of gene expresson in eukaryotes 基因表达是指DNA转录为RNA和翻译成蛋白质的过程。基因表达的调节和控制是生物生长、发育和分化以及从受精卵发育成复杂、完整生物体的关健。真核基因的表达调控是目前最热门的研究领域，它对于解决生命活动－分化、发育和进化等重大理论问题以及对现代生物技术的发展都具有决定性意义。真核生物的基因表达调控要比原核复杂得多，真核生物的基因往往是不连续的，以外显子的形式被内含子隔开，不同的外显子编码着一个蛋白分子的不同结构域。绝大多数真核DNA都不编码蛋白质，例如人的编码DNA只有5%。另外真核细胞转录和翻译是隔开的，这使得真核细胞在转录、转录后的加工、透过核膜以及翻译等水平上都有非常复杂的调控。 基因水平上的调控 (1)持家和奢侈基因。真核生物活泼表达的基因有1～2万个，这些基因中大约10%～30%在所有细胞中都表达，叫持家基因，其它基因只在不同细胞中表达叫奢侈基因。(2)基因丢失。现已证明，在细胞分化过程中，可以通过丢失某些基因而去除它们的活性。某些原生动物、线虫和甲壳类动物在个体发育中，许多细胞常常丢失掉整条或部分染色体，只有产生生殖细胞的组织一直保留着整套染色体。(3)基因扩增。即某些特定的考贝数大量增加的现象。首先是在非洲爪蟾中发现，其体细胞rDNA只有约500个拷贝，而在卵母细胞中增为200万，其目地是用来转录合成卵裂期所需要的1012个核糖体。有些外界因素也可以引起基因扩增，例如用二氢叶酸还原酶的抑制剂氨甲喋呤处理离体培养的细胞，可以使该基因扩增到40～400个拷贝，从而产生更多的酶来对抗氨甲喋呤，当氨甲喋呤去除后扩增的基因便逐渐丢失到原来的数目，已发现若干可以扩增的基因。(4)基因重排。基因重排最典型的例子是哺乳动物免疫球蛋白编码区的连接。当免疫系统发育成熟时，淋巴细胞可以通过DNA重排即同一染色体的不同区域的DNA通过重新排布而产生为上百万种抗体编码的淋巴细胞。转录水平上的调控 (1)Britten－Davidson模型。布里顿(Britten)和戴维森(Davdson)所提出的复合控制系统转录模型：在结构基因的5′端有一段DNA序列称为接受位点，它可被某种激活因子(RNA或蛋白质)所识别，激活因子由综合者基因(integrator)产生。真核生物的综合者基因自身还受到与之相邻的感受位点控制，感受位点接受激素等信号的调控，因而一个特定的激活蛋白可以同时调控含有相应接受位点的许多结构基因的表达。如果一个结构基因拥有几个不同的接受位点，每一接受位点可被一个特异性的激活因子识别，它就可能作为不同的组成成员在不同的情况下表达。(2)基因调控的顺式作用无元件和反式作用因子。目前，大量的研究都集中在转录的顺式作用元件和反式作用因子的相互作用等方面。RNA聚合酶Ⅱ转录的编码蛋白基因，其顺式作用元件包括转录起点上游30bp处的TATA序列，上游几百验基对处的CCAAT序列或GGGCGG序列，或其它基因的特异调控序列。在基因下游或下游远端或内含子内还有增强子序列，在酵母细胞内有类似于增强子的上游激活序列，有些基因还含有负调控序列抑制子等。这些序列都是反式蛋白作用因子的靶位点。已分离纯化的反式作用因子有几百种，新的还在不断发现。结合在TATA附近DNA上的蛋白因子叫通用转录调控因子，结合在上游DNA序列上的蛋白称为转录因子。反式作用因子一般都有不同的功能区域，含有几十至几百个氨基酸残基。其中有的是结合特异DNA序列所必须的，有的则是激活基因转录所必需的。不同功能区都有自己的特定结构。蛋白因子DNA结合区的结构有多种不同的类型：(1)螺旋－转角－螺旋型。这是研究比较清楚的一种，最初发现于原核生物的激活和阻遏蛋白，后来在果蝇早期发育的同源域蛋白中也发现了这种α－β－α结构。它们有一段约60个残基的高度保守区，其α为识别螺旋，这些残基直接与靶DNA的大沟专一性结合，另一个α穿过大沟与DNA形成非特异性结合，现在看来，具有同源域的蛋白存在于酵母到人的所有生物中，它们大都是基因转录的调控因子，其结合的DNA序列为启动子或增强子。(2)锌指型。其功能区的每30个氨基酸残基就有一对半胱氨酸和一对组氨酸，前者在反向平行的β折叠中，后者在α－螺旋中。能和Zn2+形成配位键。有9个这样的重复单位形成9个手指状结构，它还含有若干疏水氨基酸起稳定作用，极性(碱性)氨基酸起识别DNA结合位点的作用。(3)螺旋－环－螺旋型。巴蒂蒙(Batimene)等发现，在免疫球蛋白基因增强子结合蛋白的DNA结合区中存在两个两性的α－螺旋，被长短不同的肽段所隔开，其N端邻近有一些碱性和强极性保守氨基酸区。α－螺旋中也有些保守的疏水氨基酸残基，分布于α－螺旋的一侧，它们可以形成二聚体和DNA结合。(4)分子拉链。1978年，史蒂文(L．M．steven)等已经证实，很多调节蛋白可以和DNA一起“拉链”配对，近来发现这类蛋白分子的“链齿”几乎都是由亮氨酸组成的故称之为亮氨酸拉链。其机理是：增强子和启动子形成几百碱基对组成的区域，它们编织成若干“激发区”即6～10bp组成的特定序列，一个典型的强化子或启动子通常含有5～10个激发区。简(Tjian)发现，每个激发区代表了一个调节蛋白的结合位点，当增强子与启动子的每个激发区都被结合，基因才会明显表达。可见一些特定的基因表达需要一系列调节蛋白的完整排列。斯蒂文对结合蛋白的结构进行了详细研究表明，它们具有氨基酸序列的统一性：疏水的亮氨酸都在螺旋的“脊背”向外伸出，而且间隔7个氨基残基，使之沿螺旋形成直线排列。这种蛋白相互之间可以靠脊和脊之间形成拉链而结合在一起，形成“卷曲螺旋”并形成“Y”字型。在字上端还存在着Arg／Lys碱性区，它们正好分开分别结合到激发区DNA的大沟内并与之啮合。这种二聚体可以是同源的和异源的，从而形成对称和不对称的结构与激发结合，异源结合可以形成不同的拼图，从而增加表达调控的多样性。替代实验表明，转录激活能力与所带负电荷的量有关，增加负电荷一般能提高激活转录的活性水平。基因转录的起始过程涉及很多蛋白与DNA，蛋白与蛋白之间的相互作用的复杂反应，不同基因表达受不同组合的蛋白因子的协同调控。转录的翻译控制 现已证明，虽然真核生物的翻译和转录不同时进行，但仍存在着翻译产物对转录的调控，其作用机制是：先是共同的反式作用因子本身的翻译的调控，然后这些因子透过核膜与反式作用位点结合来实现调控。转录后水平上的调控 RNA在核中转录后还需要在5′加帽和3′加polyA。RNA在有关酶的作用下拼接或自我剪接，或在snRNP的帮助下拼接，切除居间序列，才能形成mRNA通过核孔。显然RNA要经过编辑、加工才能翻译。进入90年代，辛普森(Simpson)等在动核原生动物门的线粒体中发现了RNA的编辑功能：其线粒体含有一个小环DNA的一个大环DNA，大环中有一些隐避基因，其阅读框缺少转录起始密码，必须经过编辑才能翻译。还有一些基因缺少50%以上的U，需要经过编辑加上去，这种编辑作用是通过小环DNA所编辑的指导RNA对大环需编辑的RNA配对，剪接等一系列步骤来实现的。尚不知这种精确的编辑作用是否在真核生物中普遍存在。翻译水平的调控 主要在两个方面：(1)mRNA的稳定性，例如持家蛋白mRNA一般是长寿命的，而奢侈蛋白则mRNA一般是短寿命的。(2)翻译起始调控，许多真核卵细胞都贮藏着暂不翻译的RNA，受精几分钟后开始翻译，可能存着某些控制核糖体－mRNA结合的因子即招募因子。(3)已经发现翻译控制RNA(tcRNA)，它富含U，可以和mRNA上的polyA配对从而控制翻译的起始。另外还有一种小分子RNA(iRNA)不富含U，它可以与不同的蛋白质形成10s的核蛋白体(iRNP)，iRNP抑制mRNA翻译起始，它可能是与mRNA形成部分配对，阻止核糖体－mRNA的结合。真核生物的基因表达以及分化和发育的分子调控机制等方面的研究仍将是生物学研究的焦点和核心。把基因、分化和发育与定量化的数学、物理、信息论、控制论、沌混和系统论方法结合起来已经成为今后的主流，并将取得重大突破。【参考文献】：1 Lawton A R,Kmcade P W,Cooper M D. sequential dxpres-sion of germline genes in development of imomunoglobulin class diversity. Fed proc ,1975 ,34 :33 ～392 Landschul W H, Johsin Z P F, L'Mcknight S. The DNAB-inding Doman of The Ratliver Nuclear Protein C/EBP is Bipartite,Science, 1989,243 :1681～16883 Ted Abel and Tom Maniotis. Action of Leucine Zippers,Nature, 1989,341(6237) ,24～254 Larry Simpson. RNA Editing--A Novel Genetic phonomenom,Science, 1990.250;512～5135 敖世洲．基因及其表达的调节控制．《未来千年的生物科学》．中国科学院生物科学与技术局，中国科学院上海文献情报中心，上海：上海科学技术出版社，1991．33～38(天津商学院食品工程系庞广昌教授撰；周希澄审) |
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