| 单词 | 化学致癌作用 |
| 释义 | 【化学致癌作用】 拼译：chemical carcinogenesis 据估计，在诱发人类肿瘤的原因中，内源性因素约占10%，环境因素约占90%。环境因素中物理性因素(放射线、紫外线)和生物性因素(病毒、寄生虫)约占10%～20%，化学性因素约占70%～80%。现在除某些职业外，人们在衣、食、住、行中都会接触化学物质，而且化学物质的种类和数量又在迅速增加。据报告(1985年)，世界上已登记编号的化学物质已在500万种以上，并有6万多种在使用中，其中杀虫剂约1500种，药物约4000种，食品添加剂约5500种，其他4万多种为工业、化工原料、农用化学物和生活用化学物等，并且每年又约有200～1000种新的化学物质进入市场。可见化学致癌的重要性和问题的复杂性。 中国明朝宋应星在《天工开物》(1637)一书中写道：“凡烧砒(As2O3)时，立者必于上风十余丈外，下风所近，草木皆死，烧砒之人，经两载即改徒，否则须发尽落”。这是描述化学致癌物对人类健康危害的最早文字记载。在西方，1761年英国John Hill观察到吸鼻烟者易患鼻癌。1775年英国P．Pott发现高发阴囊癌的青年，童年时常从事清扫烟囱的工作。1778年，丹麦扫烟囱同业公会力诫其成员要每天洗澡。约100年后，英国Butlin指出北欧扫烟囱者阴囊癌发生率低于英国扫烟囱者，是由于他们较注重个人卫生和穿防护服的缘故，这为化学致癌可以预防提供了依据。1875年德国von Volkmann、1876年苏格兰Bell观察到某些工人的皮肤癌是与皮肤接触沥青类物质有关。其后，德国及其他许多国家又报告了接触苯胺、β－萘胺和联苯胺的工人容易发生膀胱癌，这种因接触某些特殊化学物质而诱发罕见的肿瘤的事实，促使人们去进行用化学物诱发肿瘤的动物实验。1915年，日本山极和市川在家兔的耳朵上反复涂擦煤焦油成功地诱发了真正的肿瘤。1918年，筒井又用煤焦油的乙醚抽提物诱发了小鼠皮肤癌，这又促使人们去研究化学物中有致癌作用的活性物质。其后，德国Bloch及Dreifuss等终于证明在煤焦油中有致癌作用的活性物质是多环芳烃。这些研究为肿瘤病因探讨开辟了新的领域。目前世界各地已报道许多有可能致癌的化学物质，其中有有机化学物、无机化学物、天然存在的化学物以及人工合成化学物等。为了正确评价化学物的致癌危险性，1969年国际癌症研究署(IARC)成立了一个国际癌症专家工作组，对世界各地所发表的资料进行重新评审。采用流行病学和实验室研究相结合的方法，对化学物质、化学物基团、工业过程、职业接触以及生活习惯上的暴露因素，进行综合评价。1987年，专家组公布了对628种化学因素致癌性的总评结果，共分4类5级：第1类对人类肯定有致癌性的50种；第2类A组，对人类很可能有致癌性(资料较充分)的37种；第2类B组，对人类可能有致癌性(资料尚有限)的159种；第3类对人类致癌性尚未能进行分级评价的381种；第4类很可能无致癌性的1种。随着时间的推移，相信将会有更多的化学致癌物被发现和鉴定。化学致癌物是指具以下3种作用之一的物质：(1)能诱发肿瘤；(2)能使自发性肿瘤的发生率增高；(3)能缩短肿瘤的潜隐期。这里包括许多不同的作用方式，例如，(1)根据致癌物是否需要代谢激活，分直接致癌物和直接致癌物。(2)根据致癌物对细胞遗传物质的作用，分遗传毒性致癌物和外遗传毒性致癌物，前者能与DNA共价键结合，后者则否(如激素、免疫抑制剂、促癌物和辅癌物等)。(3)根据致癌作用的阶段性分诱癌物(如BaP)和促癌物(如TPA)，前者在肿瘤发生上起启动作用，它对DNA造成损伤，并使正常细胞转化成始变细胞；后者作用于始变细胞的细胞膜或细胞膜上的受体，引起细胞内生理、生化过程改变。(4)根据致癌物的致癌力，分为完全致癌物和不完全致癌物。直接致癌物属完全致癌物，诱癌物、促癌物和辅癌物属不完全致癌物。在诱癌与促癌的关系上，必须是先有诱癌物的作用，然后再受促癌物的作用。辅癌物则是指一类能影响致癌物的代谢，影响致癌物与DNA的相互作用，或者能改变致癌物在体内的吸收和分布的物质。上述化学致癌物的分类，大体上概括了化学致癌的作用机制。虽然有些化学物(亚硝酰胺)无需宿主的代谢，本身即具致癌性，但大多数化学致癌物是前致癌物，需经代谢激活成具亲电子活性终致癌物，再与细胞大分子物质形成共价键结合，并促使正常细胞转化成恶性细胞。终致癌物可由微粒体酶直接激活氧合而成，也有先氧合而成近致癌物，再进一步氧合、酯化或1－电子氧化作用而成。代谢激活致癌物的酶在肝脏中最丰富，其他器官如肾、肺、小肠、皮肤、胎盘以及淋巴细胞中也有。这类酶的活性可被某些物质所诱导而增强，亦可为某些物质所抑制。某些致癌物的种属或器官特异性，可部分用不同细胞酶活性的遗传特定状态来解释。致癌物代谢后可有不同的结果，有的形成终致癌物，有些则生成无致癌性的产物。例如BaP代谢后，可形成有致癌性的二氢二醇环氧化物和无致癌性的苯酚、醌。事实上，化学物在体内代谢是机体的一种解毒过程，许多化学物在体内代谢后生成无毒的物质并自体内排出。由前致癌物代谢后所形成的终致癌物，具有以下共同特点：亲电子性，致诱变性，可诱发DNA修复，半寿期短，可在注射局部诱发肉瘤。终致癌物与细胞大分子物质如核酸、蛋白质的共价键结合，在化学致癌过程中是极其重要的一环。致癌物致癌力的强弱，常与其共价键结合的程度有关。在代谢激活过程中，前致癌物因失去电子而形成正阳离子，因而容易与DNA碱基中的富含电子中心形成共价键结合。研究资料表明，DNA4个碱基中至少有12个位点可为致癌物所攻击，但其中鸟嘌呤的N－7、O－6、N－2和C8是较易受攻击的位点，特别是N－7，约占甲基化DNA总数的70%～80%。然而也曾观察到某些非致癌物亦可与细胞大分子物质发生共价键结合，或者发生致癌物与DNA的共价键结合，但并没有发生肿瘤。此外，还有所谓非共价键结合的致癌作用，例如某些化学物质(如吖啶)能嵌入DNA链中，使之不能卷紧，影响基因表达的忠实性(移码突变)，或者致癌物(如4NQO)贴附于DNA表面，与碱基形成异构体，造成碱基的配对错误，导致点突变。化学致癌是多阶段性的，包括诱癌、促癌和成癌等过程，在这些过程中常受到许多因素的影响，例如：(1)致癌物的浓度、稳定性、接触时间以及被吸收的情况；(2)前致癌物的被代谢激活或被灭活，人体微粒体酶及谷胱甘肽的质与量；(3)终致癌物与DNA中富含电子中心和一定空间结构的特殊靶分子片段的可能反应性及其稳定性；(4)所形成的致癌物－DNA加合物的稳定性及受修复酶的影响(正确修复／错误修复)，错误修复将导致子细胞的突变；(5)人体免疫监视系统对始变细胞的监视机能；(6)促癌物对始变细胞的细胞膜或细胞膜上受体的作用；(7)细胞的繁殖力是否失去正常控制而“疯长”；(8)肿瘤形成及是否发生转移。在上述过程中，自前致癌物的被代谢激活至细胞突变，所需要时间通常以秒或小时计，自细胞突变至肿瘤形成可长达数年以上。1969年Huebner等提出肿瘤发生的癌基因学说，认为正常人细胞中存在有原癌基因，并可由亲代传给下一代。原癌基因通常处于静止状态，对个体无害，一旦为某种因素所激活成为癌基因时，就可使细胞发生恶性转化。目前已有证据证明，化学致癌物可以激活某些原癌基因，如ras、myc、mos等，特别是ras基因家族，使之发生点突变、扩增、重组、低甲基化和表达增强等。为化学致癌物所激活的癌基因，常具有致癌物的特异性，并发现有些原癌基因是在化学致癌作用的早期被激活，有些则在后期被激活。近来又发现肿瘤抑制基因。Stanbridge(1976)和Benedict等(1984)用人类肿瘤细胞与人成纤维细胞杂交，发现肿瘤表型细胞往往缺乏人类某些染色体，而此染色体上则携带有某种基因，其存在可抑制肿瘤的发生，一旦缺失则出现恶性表型。目前关于化学致癌物与肿瘤抑制基因关系的报道尚不多，但可以肯定化学致癌物如何作用于原癌基因、肿瘤抑制基因，将是可以预见的研究热点。这种将环境因素与内源性因素结合起来的肿瘤病因研究方法，将会使人们更加深入地了解肿瘤的发生机制。化学物致癌机制的研究，可为预防化学性肿瘤提供重要线索。例如，探讨化学诱癌物、促癌物和辅癌物的快速鉴定方法，以防止这些物质进入人类环境；探讨抑制代谢酶的活性，以防止终致癌物的形成；研究终致癌物的灭活和抑制终致癌物与DNA的共价键结合，以防止正常细胞转化成始变细胞；从致癌机制上探讨维生素A、C等的抗肿瘤作用，以达到化学防癌的目的，以及肿瘤抑制基因的研究，等等，都对化学性肿瘤的预防具有重要的意义。【参考文献】：1 宋应星．天工开物，明崇祯十年(1637年)初刻本．广州：广东人民出版社重印，1976．10：302～3032 Miller E C. Cancer Research, 1978,38:1479～14963 IARC monographs on the evoluation of carcinogenic risks to humans,World Health Organization,Lyon,France, 1987,7: 17～744 IARC Biennial Report. World Health Organization,Lyon, France, 1986～1987,93～985 Biswas D K. Biochemistry of chemical carcinogenesis,New York:Plenum Press,1989.125～134(广州医学院杜应秀教授、吴孟起教授撰) |
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