| 单词 | 内源性睡眠物质 |
| 释义 | 【内源性睡眠物质】 拼译：the sleep substance 长时期以来，睡眠一直被误认为是平静的、纯一和被动的状态，是大脑在休息。自从一些内源性促眠物质被人们分离提纯后，人们对睡眠这种生理现象的认识进入了一个崭新阶段。 1909年日本石森将剥夺睡眠的犬脑中所存在的睡眠物质用热的乙醇提取，并认为这种睡眠物质的本质是一种蛋白碱。将它注入血管内或皮下均可引起显著的睡眠状态。通常在注入30min后逐渐显效，并可持续1～5h，而且无副作用。1910年，Pieron和Legendre将剥夺睡眠6～15d后陷于深度睡眠的大脑脊液灌流到正常觉醒犬的脑室中，发现能使后者睡眠几小时。这使他们想到在剥夺睡眠后的犬脑脊液中可能存有诱发睡眠的特殊物质。当时以为睡眠就是由于这些特殊物质的中毒作用所致，故称它们为“睡眠毒素”。1933年，kroll亦从睡眠中的猫、兔及冬眠中的刺猬、蝙蝠脑中提取了具有诱发睡眠作用的物质。1939年Schnedorf和Ivy再次证实了Pieron和Legendre的工作。1952年，Kornmuller等首次借用动物血液交叉循环方法证明了体液性睡眠物质的存在。他们将两只猫的主动脉交叉吻合，相互沟通体循环。这时，电刺激一只猫下丘的睡眠中枢(如视前区等)使其入睡，则另一只未受刺激的猫很快被诱发入睡。由此可推论在受电刺激的猫血液中可能存在着睡眠物质；在本研究工作中，他们首次使用了脑电图，以判断猫是否处于睡眠状态，这对以后的研究有重要意义。因为当时尚不清楚睡眠与脑电波的关系，通常仅靠观察动物行为或问诊来判断是否入睡，缺乏客观性；但遗憾是他们并未对所发现的睡眠物质进行鉴定。1963年，Monnier等对兔重复了Kornmuller的实验，并进一步研究从家兔脑脊液中分离得到促眠的活性物质，并于1977年确定其化学结构为：Trp－Ala－Gly－Gly－Asp－Ala－Ser－Gly－Glu的9肽，分子量为849由于它的生理作用主要是促进慢波睡眠，故命名为“δ－睡眠肽”(DSIP)。在此期间，Pappenheimer和Nagasaki等分别报道从剥夺睡眠山羊的脑脊液和大鼠脑干中分离得到具有不同促眠作用的物质，但其化学结构至今尚未确定。DSIP是第1个明确的化学结构，并能人工合成的睡眠物质。Monnier及Schoenenberger等在1977～1978年首先用液相法合成了DSIP及其8种同系物。合成的DSIP分为a型和b型两类，比例为1∶4，b型无活性，a型显示DSIP的活性。中国学者刘世熠等且固相法合成a型DSIP及其五种同系物，并发现后者中的［Phe5］－DSIP也具有使脑电波δ和δ(spindle)活动增强作用。1984年徐杰诚等用固相法合成了促6睡眠肽及其14种类似物和3个短肽，研究了结构与功能的关系，1990年又用液相法合成促δ－波睡眠肽(DSIP)的5位取代衍生物，Qus5－DSIP。由于使君子氨酸(简称Qus)，一种与兴奋性氨基酸受体有关的化合物的引入，使促眠活性明显降低，表现其一定的促醒活性。关于DSIP对睡眠的影响，最初观察到它仅对慢波睡眠有促进作用，而对异相睡眠无明显影响，但后来有不少证据表明DSIP对异相睡眠也有促进作用，甚至对这两种时相睡眠有相似程度的促进作用。DSIP不仅能增加动物的睡眠量，亦可能改变动物的行为模式。如每天夜里给大白鼠注射DSIP，可使脑中五羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素(NA)及血浆蛋白、皮质酮水平的昼夜节律发生显著变化，表现为峰值时间推迟或提前，而且早晨或夜间注射DSIP显著差异。表明DSIP对昼夜节律具有较高水平的“修饰作用”，Schoenenberger等称其为DSIP的“程序效应”。目前利用DSIP的程序效应，临床上试治各种失眠症。据SchneiderHelmert报道，静脉注射DSIP可使慢性失眠患者增加实际睡眠的时间和效率，同时增高白天的觉醒水平。DSIP亦能改变因吗啡引起的失眠。DSIP的“剂量－反应曲线”呈钟型，而不呈S状，浓度过低或过高，效果都不好，兔或猫等哺乳动物脑室内给药，产生效果的最小有效浓度是lnmol／kg；6～8nmol／kg时效果最大；静脉内给药，30～40nmol／kg效果最好，但剂量再大则效果减小，至10倍剂量时，效果则消失。Pappenheimer等用类似Monnier的方法，发现剥夺睡眠后的山羊脑脊液中也存在一种可使大白鼠活动减少，即睡眠增多的物质。后来进一步用脑电图证实它能促进慢波睡眠，并命名为“S因子”。因山羊脑脊液的促睡眠活性随剥夺睡眠的时间而逐渐增加，约48h后达到最大值，这很可能反映脑脊液中S因子浓度与剥夺睡眠时间的关系。S因子还可从剥夺睡眠的绵羊、山羊及兔等的脑干及大脑皮层中提取。S因子与Monnier等发现的DSIP不是一种物质、它们有不同的化学性质及生理作用。例如S因子尽管也引起以δ波幅度增加为特征的慢波睡眠，而且这种睡眠类似于相同动物剥夺睡眠后引起的睡眠增加，但S因子在体内显效较DSIP缓慢，脑室内给药时其效果需要1h才出现；引起慢波睡眠增加的有效持续时间为数小时；(兔5～10h，大鼠24h)，每只兔有效剂量少于150pmol，相反，DSIP则作用快，持续时间短，有效剂量较大。Prppenheimer等从刚起床人的尿液中提纯出与S因子类似的睡眠物质，Krueger等命名为“尿性睡眠促进因子”(SPU)。SPU的化学性质及对睡眠的作用都与S因子相似。脑室内注入少于10pmol的SPU已足以使免、猫或大白鼠的慢波睡眠增加几个小时，而对异相睡眠影响很小。唯一不同的是SPU不象S因子那样恒定地增加大脑皮层慢波的幅度。推测其原因，SPU可能是S因子的一个代谢产物；或者由于人类的S因子可能稍微不同于动物的S因子。因此，人类的SPU亦不同于来自动物的S因子。显然，SPU亦与S因子一样不同于DSIP。SPU是一种小分子糖肽，由谷氨酸、丙氨酸、二氨基庚二酸和胞壁酸以2∶2∶1∶1的克分子比例组成。krueger等认为SPU或从尿中分离出的MDP是哺乳类的内源性睡眠调节物质。微注射研究表明SPU的作用位点的基底前脑与中脑一间脑交界之间的区域。在脑中可能有与MDP高亲和力的受体存在，SPU或内源性MDP与其相结合便导致睡眠。自1974年起日本内圆耕二等在大白鼠脑组织中发现一种与S因子作用类似、分子量约350～750的睡眠物质，称其为SPS。它们设计了一套装置，可对40～50只大白鼠同时电刺激剥夺睡眠，然后直接从脑组织中提取。他们还利用促睡眠物质对螯是神经的抑制作用对所提取的物质进行粗选，最后用脑电图(EEG)、颈肌电图(EMG)、眼球运动图(EOG)等鉴定其对不同时相睡眠的影响，从而大大影响了对睡眠物质进行生物鉴定的效率。SPS至少分为SPS－A、SPS－B两种。SPS－A注入脑室，可同时促进慢波睡眠与异相睡眠，前者量增加21%，后者量增加50%。SPS－B可使慢波睡眠增加53%、异相睡眠增加31%。因此，SPSA对异相睡眠的促进作用较强，SPS－S对慢波睡眠有较强作用。前列腺素D2(D2PGD2)分布在许多哺乳类的脑中，尤以下丘脑和丘脑含量最多，而且其合成与代谢活跃，它是最新引起的、引人注目的一种促眠物质。在清醒大白鼠第三脑室注入60fmol／min剂量的PGD2，即可引起慢波睡眠增多。若剂量达600fmol／min，则增加慢波睡眠33%，同时还可增加异相睡眠56%。PGD2引起睡眠的一个作用位点在下丘脑视前区，而在大白鼠脑的这个区域，每克组织含PGD2的量为4～6pmol(湿重)就足以引起睡眠。因此，Ueno等提出脑中的PGD2可能是生理性睡眠的内源性调节者。PGD2比MDP及DSIP有强得多的促睡眠作用，而且，PGD2无MDP那样的致热副作用，PGD2亦不同于SPS，脑室内注射PFD2后立即出现效应，而且不扰乱动物的昼夜节律。褪黑素是松果体产生的主要吲哚胺激素，它的分泌具有明显的昼夜节律。在人类，褪黑素的主要作用是轻度的催眠或镇静。Holmes等报道，大白鼠腹腔内注射褪黑素可缩短入睡及醒来的时间；并增加慢波睡眠与异相睡眠的时间。其他一些促睡眠物质还包括r－Br、哌啶血管活性肠肽(VIP)，精氨酸催产素(AVT)。它们都有一定程度的促睡眠作用。而AVT可能是至今所知最活泼的促眠物质。目前，睡眠发生的机制尚未彻底搞清，机体所形成的促眠物质及促醒物质到底有多少种，其分子结构如何，作用“剂量－曲线”关系如何等问题尚有待进一步研究。随着生理促眠物质及促醒物质的分离、纯化，完全可以通过人工合成的方法合成促眠物质用于临床，治疗因促眠物质分泌紊乱的失眠患者。【参考文献】：1 内菌耕二．日本临床，1974，42∶2212 Monnier M.Gaillard J M.Experientia, 1980.36:213 Maugh R H. Science.1982,216:14004 Ueno R.et al. Proc Natl Aead Sci. USA, 1982,79:60935 Holmes S W.Sugden D Br. J Pharmacol, 1982,76:956 Ueno R,et al. Proc Natl Acad Sci. USA, 1983,80:17357 井上昌次郎．生化学，1983，55∶4458 徐杰诚，等．促δ－波睡眠肽的结构与功能的研究．化学学报，1985，43∶1160～11669 徐杰诚，等．促眠肽类似物Qus5－DSIP的合成与活性测定．生物化学与生物物理学报，1992，24∶109～115(江苏盐城师范专科学校毛海兵撰) |
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