| 单词 | 遗传毒理 |
| 释义 | 【遗传毒理】 拼译：genetic toxicolgy 遗传毒理学是现代遗传学和毒理学的一个共同分支，它是研究外源性化学物或其他环境因素对机体遗传毒作用的一门科学。遗传毒物作用于体细胞，引起体细胞突变，可导致肿瘤(如果作用于胚胎体细胞还可导致畸胎)。遗传毒物作用于生殖细胞，引起生殖细胞突变，可导致子代死亡和发育异常。 遗传毒理学的发生、发展可以追溯到1927年，Muller首先指出辐射能引起基因突变；1947年Auerbach又指出化学物质也可以引起基因突变。50年代初，Watso和Crick阐明了DNA的结构，为研究突变机理开辟了一条新的途径，同时也为遗传毒理学的诞生打下了基础。1953～1968年是分子遗传学的黄金时代，在这期间，有关DNA的结构和复制、基因密码、蛋白合成机理以及DNA的修复过程等基础研究和实验研究发展十分迅速，使遗传毒理学的发生发展不仅在理论上成为可能，而且也提供了坚实可靠的实验基础。1969年，遗传毒理学开始为人们所接受而成为一门学科。同年，在Hollaender的主持下成立了环境诱变剂协会(EMS)。遗传毒理学主要是研究环境因素引起的遗传物质突变(基因突变和染色体畸变)和癌的作用特点、规律、机理及评价方法。遗传毒物与DNA的损伤及突变：环境因素引起DNA损伤至少可分为3大类，即单纯的碱基损伤，不伴随键的改变；磷酸二酯键断裂，通常是单链断裂，偶尔也有双键断裂(伴有或不伴有碱基损伤)；DNA链间、链内交联或DNA－蛋白交联。此外，还有一类与上述3种类型不同的DNA损伤，称为嵌入，是一种化合物分子与DNA分子的非共价结合。环境因素虽可以引起各种类型的DNA损伤，但并不等于引起DNA损伤就一定会导致突变。DNA是生命物质中唯一具有自身修复能力的分子，DNA修复过程就是清除受损伤的DNA片段，并合成新的片段来替换的过程。如果一种环境因素引起的DNA损伤在其固定之前能通过正确修复途径得以修复，将不引起突变。如果一种本身并不能直接导致突变的损伤通过错误修复方式修复，则可能在修复过程中插入一个错误的片段而导致突变。因此，DNA修复能力在DNA损伤与突变之间起着重要的调节作用。DNA的修复过程和类型分为4种，即光复活修复、切补修复、复制后修复、易错修复。环境因素引起DNA损伤后，除DNA修复外，还包括DNA复制和细胞分裂停止、细胞呼吸抑制等，这些反应是高度协调和受遗传调控系统操纵的，它们形成一个综合的反应网，称作SOS系统。DNA损伤诱导的这种SOS系统的反应，使细胞有可能从损伤中得以复苏和存活。但复苏的同时有可能引入一个错误的碱基而导致突变。环境因素引起生物机体遗传特性改变的主要原因是由于损伤DNA引起突变而造成的，但也有例外，如某些影响真核细胞分裂过程中纺锤丝形成的化合物——特异的纺锤丝毒物，虽不损伤DNA分子，但也可能引起遗传特性的改变。这是由于在遗传物质的结构中，除了DNA外，尚有组蛋白和非组蛋白成分，它们虽然不携带任何遗传信息，但对维持遗传结构的完整性、基因的调控与表达都具有极其重要的意义。另外，环境因素对RNA也同样具有类似于对DNA的作用。Temin最近还提出由于存在逆转录机理，环境因素引起的RNA损伤甚至能被固定在DNA的基因组内。遗传毒物与染色体异常：遗传毒物引起DNA损伤所致突变包括基因突变和染色体畸变。基因突变包括碱基对替换和移码突变。如果密码子中核苷酸的碱基对为其他种类碱基代替就会引起碱基对替换突变。如果在一个基因的完整核苷酸序列中增加或减少一个或几个碱基对或插入一个或几个诱变原分子，而密码子顺序并没停顿，结果改变基因的读码顺序即所谓移码突变。在细胞水平上遗传毒物引起的染色体损伤称为染色体畸变，它分为数目畸变和结构畸变。正常哺乳动物的体细胞为二倍体细胞，生殖细胞为单倍体细胞，当受到诱变剂影响后，染色体分离出现障碍，则出现异倍体。如果染色体为n的整倍数增加，则称为整倍体，通常是由于细胞核分裂与细胞分裂不同步所产生的。如果染色体的增加或减少不是成整倍数的，则称为非整倍体，常常是由于在有丝分裂或减数分裂过程中染色体不分离造成的。上述两大类型统称染色体数目畸变。染色体在遗传毒物作用下，除可能发生数目改变外，更多的情况是发生结构变化，其基本原因是发生断裂，由此而引起下列几种畸变类型：如染色单体裂隙(tg)、染色单体断裂(tb)、染色体裂隙(sg)、染色体断裂(sb)、染色单体缺失(td)、断片(f)、无着丝粒碎片(af)、易位(t)、三射体(tr)、四射体(qr)、复杂重排(cr)、环(r)、微小体(min)、双着丝粒(d)．遗传毒物与致癌作用：化学致癌作用的研究已有200多年的历史。但是，有关化学致癌作用的机理研究，始于1928年Bauer首先提出体细胞突变的学说。60年代末和70年代初，人们对化学致癌剂的本质和活性形式有了较清楚的认识。在理论上，Miller夫妇首先提出有些化合物必须经过代谢活化才能发挥致癌作用。致癌过程分为启动阶段和促进阶段。致癌物分为启动剂和促癌剂，前者多数需经代谢活化，作用于DNA和细胞核；后者既不需要代谢活化，也不作用于DNA，而是作用于细胞膜。Ames在认真总结前人工作的基础上，提出了体外诱变性测试系统中加入代谢活化系统的Ames试验，并于1975年测试300多种不同类型的化合物，结果发现在致癌性和诱变性之间存在很好的相关关系。Fishbein(1979)报导曾经检测过6000种左右化学物质的致癌性，其中大约有1000种能引起动物肿瘤。世界卫生组织(WHO)所属的癌症研究中心(IARC)在1984年报导30种对人类有致癌作用的化学物及其生产过程。目前，全世界每年要合成近20万种新化合物，其中大约1000种要投入市场使用，可见遗传毒物的检测、筛选和评价是十分重要的。遗传毒物的筛选及危险度评价：关于预测哺乳动物生殖细胞诱变剂的试验方案，环境诱变剂和致癌物国际防护委员会(ICPEMC)第一委员会于1983年发表的关于哺乳动物生殖细胞诱变剂筛选方案的最后报告指出，哺乳动物生殖细胞诱变剂的标准体内试验包括小鼠特殊位点试验、遗传性易位试验和啮齿类动物显性致死试验。受试物在这3种标准体内试验中的一种或一种以上的试验得到阳性结果，就认为是哺乳动物生殖细胞的诱变剂；如果受试物在这3种试验或在小鼠特殊位点和遗传性易位试验中都得到阴性结果，才能认为该受试物是哺乳动物生殖细胞的非诱变剂。关于预测哺乳动物致癌物的试验方案，ICPEMC第2委员会于1982年指出，已发表的遗传毒理短期试验有100多种。1981年Weisburger曾提出4个阶段3个决定点的方案来预测化学物的致癌性，4阶段即A、B、C、D。A阶段：从分析研究化学物质结构入手，看其原始形式或经代谢后的形式是否是亲电子剂以及活性的强弱，并与其他已知的致癌剂比较是否具有相近或类似的结构。B阶段：通过短期体外试验，如Ames试验、哺乳动物致突变试验(常用的细胞株为V79和CHO)、DNA损伤修复(广泛采用的是原代肝细胞DNA修复试验)、染色体畸变或姊妹染色单体交换(常用的细胞为CHO)、细胞转化。根据A、B两阶段六步试验可以做出初步决定，在5种短期筛选试验中若有两个或两个以上试验为阳性时，就应高度怀疑这种化学物为致癌物，称为决定点1。C阶段：通过5种短期动物试验，即小鼠皮肤肿瘤诱导、小鼠肺肿瘤诱导、Sprague-Dawley雌性大鼠乳腺癌的诱导、啮齿类动物肝脏特殊异常灶的诱导、促癌试验，以检出致癌性、辅助致癌性和促癌性。当一种化学物在两种或两种以上的短筛试验中为阳性，同时在一种短期整体实验中亦为阳性时，应高度怀疑这种化学物为人类致癌剂，称为决定点2。D阶段：通过长期动物试验，看其是否具有致癌性。若短期试验为阳性，长期动物实验也具致癌性，则可把这类化学物分类为遗传毒性致癌物，称为决定点3。经过上述实验肯定具有致癌性的化学物，虽然在经流行病学研究证实之前对人类是否致癌还值得怀疑，但是对这类化学物要严加管理，将其与人类的接触控制在尽可能小的程度和范围内。遗传毒理学今后的主要任务是研究遗传毒物对人类基因库的影响和致癌作用。体细胞突变的后果可引起癌症，在对癌的研究中，首先应重视的是依据诱变性快速筛选结果对某些致癌物作出安全性评价，以控制接触。生殖细胞突变能引起发育异常和子代畸形，在生殖细胞突变研究中，近几年来由于小鼠、中国地鼠超数排卵和体外培养受精卵制备染色体的成功，使之可在同一个受精卵中同时观察遗传毒物对父母双方生殖细胞染色体的损伤。另外，由于人精子穿透去透明带金黄地鼠卵制备人精子染色体的成功，为研究遗传毒物对人类生殖细胞突变的影响开辟了新的途径。【参考文献】：1 犹学筠，等译，环境癌，职业癌，化学癌，1981，812 Dorothy M M，et al．Mutat Res，1983，113：1733 Roymond R T，et al．A Environmental Mutagenesis，1984，6：7374 Li P A．New Approaches in Toxicity Testing and Their Application in Human Risk Assessment，New York：Raven Press，1985，415 Brandriff B，et al．Am J Hum Genet，1986，38：1976 Wallace H．Principles and Methods of Toxicology，New York：Raven press，1989，4077 Yu Yong-Qiang，et al．International Symposium on Toxicology，Beijing，1990，A23：28(化学工业部化工劳动保护研究所于永强研究员撰) |
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