【自由基与肿瘤】
拼译：free radical and cancer
人们对肿瘤病因的认识长期无突破性进展。自从自由基化学揭露出自由基具有迅速增殖的链锁反应特征后，有人就把这一特征与肿瘤快速生长联系起来。1960年，圣乔其(Szent-Gyorgyi)最早从电子水平上来解释致癌机理，认为在体内蛋白质形成的电荷转移络合物是调节细胞分裂的关键。在形成电荷转移络合物时必然产生自由基中间体，细胞如果不能形成电荷转移络合物就会癌变。紫外线和电离辐射等物理致癌因素，以及多种化学致癌物都能产生自由基，进一步支持癌变与自由基有某种联系的猜测。以前苏联艾曼努埃尔(ЗманузΛь为首的学者们从20世纪50年代起就用顺磁共振仪测定多种癌组织自由基含量的动力学，并在1982年做了总结性的综述。他们发现自由基含量随癌变的发展而变化，初期含量渐增，晚期下降；而自由基的增加发生在任何症状出现之前，因此这一现象可作为癌症早期诊断手段。同时艾曼努埃尔还利用自由基清除剂来控制癌的生长，果然找到一批化疗药物。他们的结果未被欧美同行们证实。1977年，斯瓦茨(Swartz))指出癌组织的顺磁共振信号是由样品制备过程中产生的伪迹。现在人们重新认识到癌变与自由基的关系，并使自由基与癌变的研究进入一个新时期。
部分致癌剂只有经活化产生自由基才能引起细胞的癌变。不管是天然的还是合成的间接致癌剂，在发生致癌作用前必须经过一个代谢活化阶段，即分子状态变成自由基，只有这些活化后的自由基才能与细胞中靶分子发生作用，直接损伤细胞组分，或间接干扰细胞的氧化还原状态，最终引起癌变。17种芳胺类化合物的致癌性与生成自由基能力的相关性表明：凡既能使细胞产生H2O2和超氧阴离子(O2－．)，又能自身变成自由基的化合物，都有致癌性能；凡既不能使细胞产生H2O2和
，自身也不能变成自由基的，则无致癌性；介于中间的，即不能使细胞产生H2O2和
，但自身能变成自由基，则仍有中等程度致癌性。另一个重要例子是典型致癌物——苯并芘(a)，它在体内能活化而产生多种自由基；它的同分异构体苯并芘(e)不能产生自由基，也不能致癌。自由基能诱发和促进癌变：一个正常细胞发生癌变必须经历两个阶段，即诱发和促进，称两步致癌学说。这两个阶段都与自由基有关。癌变的物质基础是DNA或染色体的损伤，多种氧自由基以及由它们引发的脂类过氧化反应产物都能损伤DNA和染色体。1988年，郑荣梁等用物理的和化学的方法产生氧自由基，它们都能损伤DNA，凡是加强氧自由基的物质都能加剧损伤；凡是抑制氧自由基的物质都能减轻损伤。对脂类过氧化物的致癌作用虽已有肯定结论，但是也还存在不同的观点，例如圣乔其和斯莱特(Slater)等认为癌细胞所以快速生长正是由于缺少足够的过氧化物去抑制细胞分裂，并提出用脂类过氧化物抗癌的可能。1984年，康威尔(Cornwell)指出究竟起致癌还是抗癌作用完全取决于脂类过氧化物的浓度，从而沟通两种不同的观点。促癌阶段也与自由基有关。在“自由基与促癌作用”的国际讨论会上。有文章指出：促癌剂作用的强弱与其产生自由基的能力相平行。能抑制促癌作用的物质，也能抑制自由基的产生。有实验资料证实，许多自由基清除剂确有抑制促癌的作用。自由基致癌机理学说的提出：1977年，圣乔其根据只有高级需氧生物才患癌这一事实推测癌必与氧有某种关系。氧在体内代谢中首先通过单电子反应生成
，它有毒性，超氧化物歧化酶(SOD)能催化
的歧变而起保护机体的作用。大量资料证明，任何原因引起的各种各样癌变组织与相应的正常组织相比，其CuZn－SOD常低于正常，而Mn－SOD则几乎毫无例外地大大低于正常，所以可以把Mn－SOD活性的低下看作癌的特征。1980年，奥勃雷(Oberley)综合大量资料提出一个学说：细胞成熟过程中，由于某种特殊的局部环境使DNA发生突变，改变基因表达，使Mn－SOD不能随细胞的分化而渐增，而O－．却仍像正常细胞那样逐步增加，于是
本身或通过它产生的其它自由基，使关键性亚细胞结构损伤，发生癌变。癌变后的细胞对氧抑制细胞分裂和杀伤效应都不敏感，于是癌细胞保持着高度分裂的潜力。这一学说得到许多实验资料的支持。在自由基致癌学说的指导下，提出许多抗癌新策略：(1)增加细胞氧自由基以杀伤细胞。氧自由基既有致癌作用，又对癌细胞有杀伤作用。许多抗生素类抗癌药，例如丝裂霉素、链黑霉素、阿霉素、柔霉素和博莱霉素等都能产生氧自由基。(2)抑制SOD以增强癌细胞对氧自由基的敏感性。正常细胞含有CuZn－SOD和Mn－SOD，癌细胞的两种SOD都下降，尤其Mn－SOD下降得更多，如果把癌细胞中的CuZn－SOD也抑制住，则癌细胞的SOD总活性将极低，对氧自由基会极敏感，而正常细胞的CuZn－SOD虽也受到抑制，但还保留着Mn－SOD，对氧自由基还有一定保护作用而不至于被杀死。二乙基二硫代氨基甲酸钠恰能专一地抑制CuZn－SOD而对Mn－SOD无效，它确能有效地抑制癌细胞的生长。(3)给癌细胞外加SOD以破坏癌细胞的特征。已经发现SOD或拟SOD物质确有抗癌作用。(4)保护DNA免遭致癌自由基的攻击。普遍承认细胞DNA损伤是癌变的分子基础，致癌物(C)也能经活化产生自由基(C．)，它能使DNA转变成DNA自由基，随后形成DNA－C加合物。1988年，戴兹达罗格鲁等(Dizdaroglu)把外来物质与DNA形成的加合物看作是包括癌症在内的许多疾病的“化学指纹”，可作为诊断新工具。1990年，郑荣梁等设想如果利用某种非致癌物(N)与致癌物(C)竞争生成DNA－N加合物，以保护DNA免遭C攻击，可能阻止癌变，果然发现十种氮氧自由基对白血病细胞的生长和DNA的合成都有抑制作用，但把氮氧自由基还原变成分子后就失去抑制作用。已知氮氧自由基极易与其它自由基形成加合物，起着自由基清除作用，由此推测它们也能与DNA．或C．形成加合物，发挥抗癌作用。(5)用自由基清除剂或抗氧化剂以清除自由基或抑制脂类过氧化。值得重视的是许多抗癌中草药具有清除自由基和抗氧化作用。1990年，高尔德斯廷(Goldstein)等指出：尽管癌变的自由基学说已经积累了丰富的实验证据，但还有许多问题未彻底解决，许多学者认为自由基与癌的关系仍属生命科学中很主要的前沿学术领域。【参考文献】：1 Szent-Gyorgyi.A. Introduction to a Submolecular Biology. New York:Academic Press, 19602 Swartz HM.et al. Science,1977,Vol 1938,198,936～9383 Oberley LW,et al. Med Hyp. 1980,245～268.4 Emanuel,NM. Floyd,RA. .Free Radicals and Cancer. New York:marcel Dekker Inc. 1982. 245～3195 Cornwell DG.et al. In:Pryor, WA. Free Radicals in Biology. Orlando: Academic Press, 1984. Vol 6,96～1486 Slater TF,et al. In:Thaler - Dao,H,et al. Icosanoids and Cancer. New York:Raven Press, 1984. 21 - 297 郑荣梁，等．生物化学与生物物理学报，1987，(4)：3178 郑荣梁，等．中国科学(B)，1988，(4)3789 Goldstein BD，et al．Free Red Res Comms．，1990，11(3)：3～1010 郑荣梁，等．中国科学(B)，1990，(6)：592(兰州大学生物系博士生导师郑荣梁教授撰；方允中审)