| 单词 | 肿瘤温热化学疗法 |
| 释义 | 【肿瘤温热化学疗法】 拼译：thermo chematherapy 早在19世纪就有人作过温热治疗肿瘤的尝试，1983年Coley用发热治疗38名肿瘤患者，其中12人病情缓解、19人症状得到改善。近年来温热疗法有了较大发展、在临床应用已显示出其优点，如温热能选择地杀伤肿瘤和肿瘤细胞，不用手术也可取得明显疗效；可用于全身肿瘤转移患者等。温热与化疗药物合并使用可明显提高治疗效果，由此发展形成了温热化学疗法。此种疗法已作为肿瘤治疗的方法之一、目前仍不断有新的进展，是寄予较大希望的一种疗法。 癌温热疗法的生物学基础 经研究已明确了下例的一些现象的机理：1．肿瘤致死温度。多数肿瘤细胞致死温度的临界点在42．5～43℃，在此温度以下延长加温时间，可加重肿瘤细胞的损伤和抑制增生。到达临界温度以后，随加温时间延长对肿瘤细胞的致死效果明显提高。2．细胞的耐热性。产生原因有每次加温间隔在6～24h左右或持续在42．5℃、以下的加温作用后再升温，以及长时间的低热加温等都可使细胞产生耐热性，其产生机理主要与细胞内高温休克旦白(HAPS)合成能力的消长有关。3．温热无致癌作用。4．肿瘤组织对温热敏感。正常组织血液供应比较丰富，随温度升降血流调节作用明显，因而局部血流冷却效果好。而肿瘤组织大多血供较差，即使血管丰富的肿瘤也因是新生血管。血流调节作用弱，局部次序却效果差，因此同样温热条件下肿瘤部位温度较高，易受热的损伤。此外由于肿瘤的血液供应较差，局部组织内存在低营养和供氧不足的状态，糖无氧解作用增强，产生乳酸较多，所以导致肿瘤局部高H+浓度环境，使肿瘤组织对温热更为敏感。不同细胞分裂周期对温热的敏感不一，以DNA合成期(S期)对温热敏感性较高。S期细胞对放射线有一定的抵抗力，这也为温热合并放射治疗提供了理论依据。5．温热致死效果的定量分析。以往对温热的细胞致死效果较难进行量化评定，近年来将分子热动力学的理论运用到温热治疗的定量分析，阳得了较好的效果。实验证明：温热时间的延长与生存率的下降呈指数关系；致死效果与作用温度呈反应速度论关系。在K=4e－H／RT式中，K为反应常数，A是常数，H是活化能，R是气体常数(1．987xal／mol．k)，T是绝对温度。从生存率曲线中可求出使细胞生存率降至l／e(=0．37)的温度致死平均时间to(又称平均致死处理时间)，用平均致死处理时间的倒数l／to可表示一定温度致死效果的大小，它与K相对应。可在Arrhenius曲线连线中将l／to和l／T的关系加以表示。横轴上显示l／T及相对应的摄氏温度，从测定值的连线斜率求出活化能H。连线中出现的折点即活化能的折点温度。由于各种物质各有其相对应的活化能，因此可从活化能中推测出温热或温热化疗的主要作用机理。如有的细胞在42．5℃以上的活化能是582kJ／mol，膜蛋白活化能是在460～829kJ／mol的范围内，因而推测其温热致死原因可能和膜蛋白能量代谢及膜结构改变有关。6．温热对细胞的损伤机制。温热可使细胞质膜的液晶相发生改变，引起膜的流动性和通透性改变，同时还可导致附着在膜上的蛋白，特别是酶系统活性降低，失活或膜蛋白脱落异位。肿瘤细胞膜的胆固醇含量较正常细胞低，膜流动性较强，因而更易受到温热的影响。当温热至43℃以上时更可导致细胞内的蛋白质(包括膜蛋白)变性。蛋白质中的2级结构主要依靠氢键的连接构成α或β螺旋，但氢键的热稳定性较差，在8．4～12．6kJ热能作用下易被切断而变为无规则卷曲结构，由于立体构型的变化导致酶的失活。由于上述多种原因可导致细胞代谢紊乱，严重时可使细胞逐烟死亡，故有人认为细胞膜是温热引起细胞损伤主要的靶。有人认为肿瘤细胞膜的液晶相较正常细胞更趋真液态，因而对温热更敏感。在观察温热细胞生物学效应时也可见到DNA．RNA的损伤。但一般认为这些不可逆损伤是继发性改变。温热化学疗法的机理及常用药物分类 1960年Woodhall用42℃的抗癌药的灌流，治疗头颈部肿瘤，1973年Tohnson报导用噻替派合并温热作用于中国地鼠细胞，其杀伤效果明显增强，引起了临床和基础研究者的广泛注意。以后不断有报导表明温热可使药物作用增强3～10倍，大量实验结果提示其增强疗效的机理有：(1)相互抑制了由于温热和药物引起的肿瘤细胞损伤的修复。如温热能抑制药物引起的DNA损伤的修复和DNA的合成；(2)温热增强细胞膜通透性，促进抗肿瘤药物的细胞吸收；(3)相互加强作用效果：如温热使肿瘤细胞缺氧、H+浓度升高从而增强了某些药物在高H+浓度环境下的活性。现已明确与温热合并能增强抗肿瘤作用的药物，主要有抗癌剂和非抗癌剂两大类。1．抗癌剂：Hahn把有协同作用的抗癌剂分为4组：(1)烷化剂：合并温热可增强抗肿瘤作用的烷化剂有氮芥、苯丙氨酸氮芥、噻替派、环磷酰胺、BCNU、和ACNU。氮芥是烷化剂的代表药物，这类药物分子中都有2个以上的氯化基。这种基团在细胞内成为活性的乙撑亚胺，与细胞核内DNA分子中的鸟嘌呤碱基反应，形成DNA链间的交联，使细胞复制机能障碍而致死。实验证明这类药物杀伤肿瘤细胞的效应在37℃以上随浊度增高而增强，对培养细胞可出现相乘的杀伤效应。H+浓度降低时杀伤效应增大，这种协同作用是因为温热促进了烃化的反应。(2)抗肿瘤抗生素：这类药物有博莱霉素、阿霉素、丝裂霉素C等。博莱霉素分子中的氧可以配位状态与细胞的DHA结合，由于铁的氧化产生活性氧使DNA链切断，杀伤肿瘤细胞。它的温热效果与烷化剂不同，41℃以下增强效果不很明显，43℃才开始明显起来。同位素标记证明即使达到43℃，细胞对博来霉素的吸收并不增强，其协同机理可能是由于温热阻碍了药物损伤后的修复。以阿霉素为代表的蒽环型抗生素，是接入细胞内DNA碱基对间，以损伤DNA机能来杀伤肿瘤细胞的药物。这类药物在39～41℃时可显示出增强强抗癌效应，但当达到42～43℃时对细胞的杀伤效应比37℃还低。这种现象有时可随细胞种类不同而各异，其增强效应是由于温度升高，细胞通透性增大所致。在42～43℃时细胞膜对阿霉素的通透性有一过性的降低。有人认为丝裂霉素具有顺铂相似的协同性能。(3)顺铂：是一种白金的络合物，对多种肿瘤有疗效，此药也是由于能嵌入细胞的DNA分子间与鸟嘌呤反应形成DNA分子内的交联，阻碍DNA复制，而导致肿瘤细胞死亡。顺铂的温热合并效应和烷化剂性能相似，在39～41℃就有一定的增强作用，至43℃时作用更明显，此药协同机制尚不清楚。(4)代谢拮抗类药：温热对一般代谢拮抗类药无明显增强作用，但5FU例外。此药对胸苷酸合成酶起抑制作用，从而显示其细胞毒性，是时间依存性药物。在体外实验中并不出现温热增强作用，但在患瘤小鼠实验治疗时，有增强杀伤肿瘤作用，这种效应可能是温热引起肿瘤组织内血流、H+浓度、缺氧等整体变化而致。2．非抗癌剂：近年来在非抗癌剂合并温热的研究方面取得了一定的进展，这些药物大多以细胞膜为作用部位。酒精及局部麻醉剂(普鲁卡因、利多卡因等)是以影响膜磷脂质来影响膜机能的药物，二性霉素B能结合到细胞膜脂质的胆固醇中而改变膜的机能。这些膜作用药物和温热合并可明显增强杀伤肿瘤细胞效应。苯甲醛37℃时是几乎无毒性的弱抗肿瘤物质，它能和细胞膜蛋白的氨基酸或硫醇基进行可逆性反应，因而在42℃或43℃温热合并时可增大温热效应，这些药物的协同机理可能与肿瘤细胞无氧解能力旺盛、乳酸产生较多有关，由于这些药物可阻碍膜的活动和乳酸的通透性。使细胞内H+浓度上升，当和温热合并时可增强温热对肿瘤细胞的杀伤作用。药物和温热合并虽然在实验或临床上取得了不少的成绩，但现有的抗癌剂对肿瘤的选择性有一定的局限性，同时还存在对正常脏器有某些损害等副作用以及温热疗效方面的许多问题。因此人们正在探索新的理想的温热化学疗法药物，它应是在37℃常温下几乎无毒性，而在41～42℃温热下发挥其最大抗癌性的药物，目前正等待这类药物的开发和利用。吐温80的生物学特性与抑制肿瘤生长效应 吐温80是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酐单油酸脂，，是山梨醇的一次和二次脱水产物；由于分子中有亲水性聚氧乙烯基H(C2H4O)nO－大大增加了亲水性，因而是非离子型水溶性表面活性剂。被列为无公害或低公害附加剂。近年来广泛应用在医学、日化和食品工业，医药中作为注射剂及其它剂型中的增溶、乳化剂。这类表面活性剂口服相对无毒性，每天口服6g连续24d、有的服用达4年之久都没有任何不良反应。其半数致死量口服可达25g／kg、静脉给药为5800mg／kg。注射后的溶血作用小于其它助溶剂，0．1%的浓度无论在体内或体外试验均不引起溶血，文献报道上海大众制药厂的产品在浓度为0．2%时也不产生溶血，肌肉注射产生溶血作用的最大剂量比静脉注射剂量大10倍，因而是一种安全，常用的药物。吐温80的脂肪酸链能和细胞质膜系统的脂质膜结合，使膜的组分发生改变，由于它含有一个不饱和的烯键同时又是聚不饱和脂肪酸，因而能使膜的流动性增加，导致与膜结合的酶活化能的折点温度降低，这些变化和吐温80引起的膜相变有关。吐温80对红细胞作用影响的研究表明；它的主要作用环节可能也在细胞膜，在低浓度或较高浓度短时间作用下能增加细胞表面的通透性，随浓度的增加或作用时间延长、逐渐加重细胞膜的损伤，直至发生不可逆的变化。因此吐温80对细胞作用的靶也可能和温热相似，在细胞质膜系统上。有人交吐温80配成乳化剂作用于接种艾氏腹水癌细胞的小鼠，实验结果证明吐温80能抑制肿瘤细胞的生长并有较大的生物活性。说明吐温80有一定的抑制肿瘤生长效应。目前虽未见国内、外有吐温80和温热合并的生物学效应的报道，但其可能为有成为开发前途的温热化疗药物之一。【参考文献】：1 Hahn G M．Proc．Natl．Acad．Sci．，USA．1975，72：937～9402 lngolia T D，Craig E A．Nucleic Acid．Res．1981，9：1627～16423 Coley W B．Am．J．Med Sci．，1983，105：4874 松田忠义．医学のぁゅみ，1985，136：858～8595 加纳永一ら，最新医学，1985，40：2477～24826 赵前．中药通报，1986，11：502～5037 任振学．中国医院药学杂志，1987，2：4278 陈兆聪．医学分子生物学．武汉：武汉大学出版社，19889 水野左敏．医学のぁゅみ，1989，148：3～710 杨虎川．肿瘤，1991，11(6)：258～260(上海铁道医学院杨虎川、杨耀琴撰) |
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