| 单词 | 细胞因子 |
| 释义 | 【细胞因子】 人和动物的淋巴细胞、单核－巨噬细胞以及一些其他细胞，受到刺激能产生一系列具有不同生物活性的因子。细胞因子特指其中与机体防御和免疫功能关系密切的蛋白因子。细胞因子调控血细胞和免疫细胞的分化、成熟和增殖，是各类免疫细胞相互联络的信号，是免疫系统联系神经、内分泌系统的化学介质。细胞因子的研究，对揭示正常的和病理情况下的免疫应答，对临床诊断和治疗均有重要意义。 1932年发现移动抑制因子(MIF)，揭开了细胞因子研究的序幕。经过30多年停滞后，1964年麦卡尼斯(G．B．Mackaness)等又发现了另一种因子——巨噬细胞活化因子(MAF)。MAF能代替致敏的淋巴细胞激活巨噬细胞，赋予其杀菌活性，这对细胞免疫机理的探讨很有启发意义。60年代到70年代初，移动抑制因子(MIF)、单核细胞趋化因子(MCF)、巨噬细胞集聚因子(MAggF)、淋巴细胞毒素(LT)、皮肤反应因子(SKF)、干扰素(IFN)、白细胞移动抑制因子(LIF)和淋巴细胞活化因子(LAF)等一系列来自淋巴细胞的和单核－巨噬细胞的细胞因子相继被发现。然而，限于当时的生物技术水平和细胞因子含量极微等原因，这些因子皆以生物活性命名，对其化学性质知之甚少，且当时注意的主要是效应因子。1976年，摩根(D．A．Morgan)等发现T细胞生长因子(TCGF)，免疫调节性细胞因子开始受到重视。1979年，国际会议提出白细胞介素(IL)的概念，将LAF命名为IL－1，TCGF命名为IL－2，多能集落刺激因子命名为IL－3。此后又相继发现IL4，IL－5，IL－6，IL－7，……和IL－15。基因克隆和重组技术的应用，推动了细胞因子的研究。1979年，谷口克(Taniguchi T)等首先克隆出IFNβ的cDNA。继之IFNα(1980)、IFNγ(1982)、IL－2(1983)、IL－1(1984)、CSF(1984～1986)、IL－3，4，5和6(1986)、TNF(1987)以及IL－2、IL－1等细胞因子的受体的基因克隆成功，迎来了细胞因子研究迅速发展的新时期，成为进展最快的免疫学领域之一。DNA重组细胞因子的出现，推动了细胞因子生物学、免疫化学和临床应用的研究。如今细胞因子是一大类主要的生物反应调变剂(BRM)，其中IFNα，β，G－CSF，M－CSF，GM－CSF，EPO和IL－2获准成为临床用药。研究生产细胞因子的BRM工程在国内外普遍兴起。由于一种因子有多种活性，和多种因子有相同的生物活性，以活性命名曾造成过极大混乱，DNA克隆技术的应用结束了这种局面。现在命名一种新因子，必须证明其有独特的cDNA结构。产生细胞因子的细胞是多种多样的。例如产生IL－1的细胞有单核－巨噬细胞、B细胞、朗格罕细胞、角化细胞、HTLV－感染的T细胞和胶质细胞等，几乎包含一切有核细胞；产生IL－6的细胞有T细胞、心房粘液瘤细胞、纤维母细胞和星状胶质瘤细胞等。当然，不同的细胞所需要的刺激条件不尽相同。另外，同一种细胞依刺激条件可产生多种细胞因子，如辅助性T细胞中的TH1产生IL－2、IFNγ和LT；TH2产生IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10和IL－13；TH1和TH2均可产生IL－3、G－SF和M－CSF等。目前虽然淋巴因子和单核因子的名字仍在延用，但很显然以来源划分因子是欠妥当的，故趋向于通用细胞因子。细胞因子的作用是多种多样的，有些因子的功能以免疫效应为主；有些因子以调节造血和免疫细胞生成、抗体产生、主要组织相容性Ⅱ类抗原表达和细胞间粘连分子(ICAM)及淋巴细胞功能相关抗原(LFA)表达为主，但多数因子兼有免疫效应和调节功能。在免疫应答过程中．各种免疫细胞之间形成一个完整的统一的网络，细胞之间的信息传递和联络主要依靠细胞因子实现。一种细胞因子可诱导或者抑制其他因子的产生或发挥作用。如IL－1使T细胞产生IL－2、IFN、CSF，使T细胞表达IL－2受体；IL－1使纤维母细胞产生IL－6。而IL－2又作用于NK细胞产生IFNr；IL－2作用于增殖的T细胞分泌TGFβ，TGFβ抑制T细胞和B细胞增殖。在IL－1和TNF作用下，巨噬细胞和NK细胞分泌前列腺素PGE2，抑制免疫反应。神经免疫学是近年才出现的新学科，研究神经－内分泌－免疫系统网络如何共同维持机体内环境恒定。神经介质、激素和细胞因子是3大系统联结的纽带和桥梁。例如IL-1作用于下丘脑的体温中枢，是内源性热源，神经细胞也可以产生IL－1。肾上腺激素、性激素和PGE2通过抑制IL－2产生或IL－2受体影响免疫功能。生长激素ACTH和胰岛素也通过细胞因子作用于免疫系统。一些肿瘤细胞能自发分泌某种细胞因子，并能自发接受这种因子的作用，自泌(autocrine)性地恶性增殖。成年人淋巴细胞白血病(ATL)患者的淋巴细胞，自发分泌IL－2和自发表达IL－2受体；多发性骨髓瘤细胞自发分泌IL－6并表达IL－6受体，二者都能自泌性增殖。许多癌基因和细胞因子或者其受体的基因有同源性，如sis癌基因和血小板衍生生长因子－β(PDGFβ)的基因；erbB癌基因和表皮生长因子(EGF)受体的基因；fms癌基因和因子CSF－1的基因等。另外，肿瘤细胞能分泌一些生长因子，如PDGF、TGFα和IGF等，故有些因子亦归为癌基因产物的范围。随着DNA重组细胞因子的发现，各种因子的单克隆抗体相继发现，测定IL－1、IL－2、IFN和TNF等因子的RIA和ELISA试剂盒的灵敏度达到可用程度，不过迄今仍以生物活性测定法为主。在广泛测定病理情况下产生各种细胞因子及表达细胞因子受体表达能力的过程中，推动了对免疫缺陷病、自身免疫病、免疫增生性疾病、变态反应、感染、肿瘤、移植以及各种与免疫有关疾病发病机理的认识。在此基础上，一些细胞因子成为临床诊断指标，有些成为临床治疗措施。如红细胞生成素(EP0)治疗贫血；IL3、G－CSF、M－CSF和GM－CSF治疗单核细胞低下和中性粒细胞低下；IFNα和IFNβ治疗病毒感染和白血病，尤其是毛白细胞白血病。罗森伯格(Rosenberg SA)小组开始将IL－2和免疫效应细胞并用，过继免疫治疗肿瘤，80年代首先在美国，然后在越来越多国家进行临床追踪。当前所用的是淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤侵润淋巴细胞(TIL)。1988年，罗氏报道用IL－2+LAK治肾癌、黑色素瘤、结肠癌和非何杰金淋巴瘤的有效率分别为17／54、6／34、3／27、3／4。其中，约40%的有效病例肿瘤完全消退。但对其他肿瘤的适应性尚难肯定，另有副反应性大等尚待评价。目前普遍认为这是肿瘤免疫治疗的突破性进展。用抗IL－2或抗IL－2受体单抗治疗肾移植急性排斥，不久可望用于临床。分子克隆、细胞克隆技术和杂交瘤技术的推广应用，将继续推进细胞因子的深入研究，预计将会不断有新的因子发现，随着细胞因子受体研究的突破，必然深化和完善对免疫网络、神经——内分泌——免疫网络的认识。80年代末出现的以基因扩增(PCR)技术测定细胞因子的方法，将会取代非特异的生物活性测定法；用转移细胞因子或其受体基因治疗有关免疫缺陷病的实验研究将进一步展开，以转移EPO基因治疗贫血症极有可能推向临床应用；目前出现的转基因和基因敲除鼠模型，作为研究细胞因子产生异常及自身免疫病的有力手段，将会推广应用。在临床上应用将更注重细胞因子的复合效应、细胞因子与神经介质和激素的联合效应。【参考文献】：1 Taniguche T,et al. Nature, 1983, 302:3052 Yokota T.et al. Immunol Rev.WTBZ ] 1988,102:1373 Rosenberg S A. Immunol Today, 1988,9:584 Suzu S, et al. Cancer Rev,1989,49:59135 Balkwill F R,Burke F. The cytokine network. Immunol Today,1989,10:2996 矢岛治明，濑川富朗，著．李惟，等译．生物体化学信息传递物质．长春：吉林大学出版社，1989．410～4527 Hudson L, Hay F Cet al. Practical Immunology. Oxford London;Blackwell scientific publications. 19898 Gilliland G,et al. Proc. Natl Acad Sci USA, 1990,87:2725 - 27299 中野昌康，日本临床(增刊号)，1991：25210 Kishimoto T．Interleukins：Molecular Biology and Immunology．Basel：Karger，1992(北京中日友好医院赵武述撰) |
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