【时间药物代谢动力学】
拼译：chronopharmacokinetics
时间药物代谢动力学是时间药理学的重要组成部分，指药物的生物利用度、代谢和排泄等药物动力学参数的依时性变化。这一术语是由哈尔伯格(F．Halberg)于1974年在意大利国际时间生物学学术会上提出来的。主要方法是选择一天中4个固定时间单次给药，连续测定血药浓度达一定时间，比较各自不同给药时间的血药浓度峰值(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(T1／2)、清除率、血药浓度与时间曲线下面积(AUC)等药动学指标的变化，找出药物在体内过程的最佳时间。
镇痛药和非甾体抗炎药是研究最多的一类。1967年，伦伯格(A．Reinberg)等报道水杨酸钠在7、11、19、23时给健康成人单剂量药物1g，结果早7时者清除时间持续最长，达22±1．36时；19～23时者清除速度最快。1979年，马基威克兹(A．Markiewicz)给人口服阿斯匹林1．5g，早6时给药，血药浓度高，半衰期长，药效高；而18时和23时者排除较快，疗效差。1975年，沙韦利(C．A．Shively)和维塞尔(E．S．Vessell)给成人单剂量口服非那西丁1．5mg／70kg，T1／2早6时为57．5±10．9min，14时为48．1土7．4min。另外，睡前服用扑热息痛，从尿中排出速度慢，疗效好，早8∶30时服药肾清除最快。1981年，克伦奇(J．Clench)和伦伯格给9名青年口服100mg消炎痛，7时、11时服药Cmax最大，Tmax最短，而19时和23时Cmax最小，Tmax最长，AUC昼夜不明显。余弦矢量法分析峰值位相(ψ)在8时，均值(M)为5．09±1．43μg／ml，Tmax的M为2．17±0．73h，AUC的M为16．18±0．56g／ml／h。结果表明消炎痛上午生物利用度高，晚间低。1987年，奥拉格尼(M．Ollagnier)等给男性成人口服新非甾体抗炎药，苯酮苯丙酸100mg，在4个时间给药，连续测定血药浓度12h，结果显示出7时Cmax为13．4±1mg／l，是其他3个时间的两倍，AUC最大，消除速度最小；午夜1时Tmax最长，为135±16．7min，尿中排出最慢，说明早晨吸收快，晚间吸收慢。作用于中枢神经系统的药物，普遍受到人们的关注。乙醇是最早用于研究时间药代动力学的，属一室模型。1975年，伦伯格给6名青年4个时间分别口服0．69g／kg乙醇，早7时Cmax最大，Tmax最短，过140min血中乙醇降到最低值，AUC最大在晚上7时。1979年，迈诺斯(D．S．Minors)等对男女两性乙醇清除率进行了比较。口服0．8g／kg乙醇，2min内饮完，每隔20min测尿样达5h。结果男子排泄的ψ在7时57min时，女性在2时44min时，表明男子上午饮酒清除快，对脑作用小，醉酒相则在晚上。抗癫痫药丙戊酸，1984年鲍尔(L．A．Bauer)等在罗猴测得时间药动学指标。翌年鲍尔比较了青年和老年人的药动学变化。青年人的Cmax早上为59±13mg／L，晚上为53±13mg／L；老年人早晨为58±12mg／L，晚上为49±13mg／L，结果表明药动学指标无年龄差别，但昼夜差别确实存在。1979年，阿耶马德(N．Aymard)等测定镇静药二钾氯氮
时间药代动力学，口服5mg，气相色谱测其代谢衍生物N－脱甲基安定，血药浓度随时间而异，早7时Tmax为1h，T1／2为3h；而19时Tmax为4h，T1／2可达30h。同年，奥特梅耶(P．Altmayer)等给6名成人口服500mg环已巴比妥，夜间2时Cmax为7．5μg／ml，Tmax为1．8h；18时Cmax为4．6h，Tmax为3．1h，晚上药物清除率明显降低。强心甙类药物毒性较强，时间药动力学研究更有临床意义。1981年，纳多(P．D．Nardo)等报道6名成人口服β－甲基地戈辛1mg，先期有两个血药浓度高峰，最高峰在10h，夜间有一个峰。同年，阿尔维西(V．Alvisi)等给16名病人口服地戈辛5mg，用RIA法测血药浓度，22时30minTmax为2h，持续8h，其余3个时间Tmax为0．5h，仅持续3～4h。阿尔维西认为这种差别可能与胃肠吸收节律有关。白天服药可减少体内蓄积。茶碱的药代动力学有明显的时间节律性。1980年，基尔(G．M．Kyle)等在4个时间给人口服茶碱4．4mg／kg，HPLD法测血清药物浓度，7时Cmax最高，19时Tmax最迟，AUC最大，夜间1时排泄速率最高。1981年，斯科特(P．H．Scott)给哮喘儿童服缓释茶碱片18．8mg／kg，早8时服药，4h达有效治疗浓度；晚上低于有效治疗浓度，高低相差7．4μg／ml。两人的结果证明茶碱白天药效好。给成人服茶碱缓释片300mg连续5d，稳态血药浓度也在上午有高峰，夜间治疗效果下降，而夜间恰是哮喘发作高峰。为此，1984年考凯尔(E．Kaukel)等根据茶碱药动学特点，按时辰给药，上午8时口服250mg缓释茶碱，20时加倍量服500mg，达到与上午同样有效治疗血药浓度，成为时间药动学在临床应用的最典型事例。1986年，弗凯塔拉马南(R．Venkataramanan)等将免疫抑制剂环链菌素给1名肝移植病人静滴140mg，白天Cmax为519μg／ml，肾清除率为5．13ml／min·kg；夜间Cmax为301μg／ml，清除率为7．14ml／min·kg，提示夜间应用可减少毒性。他给另一病人增加夜间药量，提高了治疗作用。1988年，琼克曼(J．H．G．Jonkman)等对头孢菌素类药物cefodizime在男女两性体内的药动学进行了比较。iv2g，男性AUC在午夜0∶00为605．3±16．9mg／L·24h；女性为726．4±9．4mg／L·24h，早6时尿中浓度为6．5g／L，12时为4．0g／L，表明0～6时给药治疗女性尿路感染疗效最佳。皮质激素类药物的药效与机体分泌激素节律有关。1981年，安吉利(A．Angeli)验证了氢化可的松的药动学与药效的关系。给成人在16时服药，T1／2最短，此时血浆蛋白结合多，游离少，药效差；清晨4时载体蛋白结合少，游离多，药效增强。1979年，塔奎尼(B．Tarquini)报道19时肠道对铁吸收最快，此时正好与红细胞生成素活性高相一致。1990年，诺韦考斯卡～杜拉娃(E．Nowakowska-Dulawa)证明5－FU毒性可随给药时间而改变，午夜1时投药15mg／kg，清除率最慢，毒性增强，而午后13时投药清除最快，毒性反应减小。药物代谢动力学参数随时间改变已被事实证明。究其原因，主要与机体代谢的生理节律有关。1968年，雷齐洛斯基(F．M．Radzialowski)等研究大鼠和小鼠肝药酶活性节律最具代表性。与氨基比林代谢有关的N－去甲基酶、4－二甲基氨苯诱导酶、O－去甲基酶等活性高峰在下午，低谷在后半夜。1981年，伦伯格报道肝中酪氨酸转氨酶夜间23时有活性高峰，将光暗颠倒之后，酶活性高峰转到白天。诺韦考斯卡－杜拉娃验证5－FU肝代谢酶为二氢嘧啶脱氢酶，其代谢活性在中午和午后消失最快。顺铂为抗癌药，晚6时肾毒最低，此时与N－乙酰葡萄糖氨酶活性有关。苯酮苯丙酸为弱酸性药物，在早晨胃酸高时，药物更易吸收。至今已经实验证明的药物只是极少数，大量药物有待时间药动学的研究。尤其是那些毒副作用较大的药物，更有研究价值。时间药理学的诞生打破了同一药物、同一剂量一成不变给药的传统观念。依药物的时间药动学、时间药效学制定最佳给药时间的方案，无疑将会用最少药物取得最佳疗效和最小毒副作用，从而提高医疗水平，促进临床时间治疗学的发展。但目前这些成果如何被临床医师所认识并推广，尚有一定距离。【参考文献】：1 Reinberg A，et al．Proceedings of the Society for Experimental Biology，1967，124：826～332 Radzialowski F M，et al．J Pharmacol EXP Therap，1968，163：229～383 Aymard N，et al．Reinberg and Halberg．Chronopharmacology．Ozford 1979，111～164 Clench J，et al．Eur J Clin Pharmacol，1981，20：359～695 Nardo P D，et al．Chronopharmacology and chronotherapeutics，Walker C．A．et al．Florida．U．S．A．1981，177～876 Kaukel E，et al．Respiration，1984，46(supp11)：25～67 Venkataramanan R，et al．Therap drug monitoring，1986，8：380～818 Nowakowska-Dulawa E．，Chronobiologia，1990，17：27～35(沈阳药科大学马孔琛副教授、徐峰讲师撰)