【时间生理学】
拼译：chronophysiology
利用时间生物学方法，研究生物行为和生理功能的时间性特征。早在19世纪中叶已经发现植物花能按昼夜时辰有规律地开放。而后发现动物睡眠等行为也有昼夜节律，甚至将动物置24h完全黑暗环境中，这种节律仍能自激进行。生物的这种节律性逐渐被人们所承认，因此于1937年成立了国际生物节律学会，并在瑞典召开了首届生物节律会议。1950年哈尔伯格(F．Halberg)倡导，建立了时间生物学。
生理学中许多正常值随昼夜、月、季节而变化，呈现有规律地周期性变化，高峰值与低谷植相差几倍甚至几十倍。科学地阐明生理功能变化规律，对统计生物学实验数据，农牧业生产，临床医药学，跨时区飞行及倒班工作都有相当重要的意义。因此研究节律的发生，调控及生物钟机制不单是生理学的理论问题，也是社会科学的课题之一。时间生理学以昼夜节律研究最为普遍。草履虫细胞核白天12∶00时最小，下午逐渐增大，0∶00时最大。夜行动物大鼠呼吸频率傍晚至早晨较高。相反日本鹌鹑和鸡肺有效通气量6∶00～18∶00时最高。体温也有昼夜波动。体温高时，精力旺盛，活动效率高。人体温清晨低傍晚高早为人们所熟知。大鼠12∶00时较低为36．9±0．2℃，2∶00时最高为38．8±0．7℃；猫头鹰午夜时分最高。1991年周天禄从中国云南特产动物树
测得体温及其它生理节律与人类相似，其很有可能成为研究时间生理学的理想材料。1977年哈尔伯格较为全面地研究了人血液成分，尿中排泄物，血压和心率等节律。1989年马孔琛等报道小白鼠血液及肝脏核酸等十几个指标都有昼夜节律。内分泌系统的节律性尤为突出。1974年高桥(Y．Takahashi)证明人生长激素在23∶00时有分泌高峰。1978年克赖杰(D．L．Kriegar)报道人血中11－羟可的松高峰值在8∶00时为150μg／L，而23∶00时只有40从g／L，其峰值与ACTH的昼夜波动同步。1987年李经才等用荧光法侧出大鼠血清皮质酮20∶00为26．8±1．98μg／dl，早8∶00为10．20±0．41μg／dl。1977年贾雷特(R．T．Jarett)证明人胰岛素血中早8∶00时高于午后。各种生理节律均受神经系统控制，脑内神经递质是不可忽视的生理因素。1979年萨莎(S．Sasa)用高效液相法证明小鼠全脑5－HT，多巴胺和去甲肾上腺素昼夜节律。放射免疫法的应用对神经递质和受体研究有长足进展。1990年克瑞斯库罗(M．Criscuolo)测出雌性大鼠脑内β－内啡肽午夜高峰和中午低谷与光暗同步。1983年克赖恩(D．C．Klein)发现大鼠松果腺细胞有α、β受体，β受体白天与配体结合率高，18h时后减少。1985年苏格登(D．Sugden)指出cAMP夜间激活NAT，使褪黑激素合成增加。翌年苏格登(A．J．Sugden)又证明细胞外Ca2+内流引起cAMP增加。1986年徐仁宝等在大鼠肝脏发现糖皮质激素的受体夜间23∶00～2∶00最高，白天9∶00～13∶00最低。时间生理学实验数据除了常用的量变－时间曲线之外，哈尔伯格创造了余弦矢量法使数据处理别具一格。其他节律有如鸟的迁徒及动物繁殖的季节节律；海洋动物活动的潮汐节律及人类体温、血糖随月相盈亏而改变的月节律也均有报道。生理节律是怎样产生的一直受到学者们极大关注，因此，节律起博点的研究成为近年的热点。1972年特鲁曼(J．W．Trumam)研究了蚕蛾羽化的起搏点在脑。1975年索科洛维(P．G．Sokolove)等指出蟑螂的运动行为由眼接受光线，影响视叶起搏点，将电冲动经脑传至胸部，调节运动。1969～1977年杰克利特(J．W．Jacklet)和埃斯金(A．Eskin)等发现海兔双眼是生物钟的起搏点。并系统地研究了视神经电冲动传导及光暗对起搏点的影响。他们为此做出突出贡献。鸟类的松果腺是昼夜节律的起搏点。哺乳动物及人昼夜节律机构可能包括下丘脑视交叉上核、松果体、脑垂体和肾上腺等，因此使哺乳类起搏点研究变得更复杂更多样化。1958年勒纳(A．B．Lerner)首次从两万头牛松果腺提取物中分离出能使蛙皮颜色变浅的褪黑激素(MT)。1961年艾克斯尔罗德(J．A．Axelrod)从大鼠松果腺分离出羟基吲哚氧位甲基转移酶和NAT两种MT合成酶。明确了由5－HT合成MT的路线。各种动物松果腺内MT含量均在暗期有含量高峰，光期降低，5－HT含量则恰好相反。1974年艾克斯尔罗德等发现MT合成酶夜间竟比白天高123倍之多。MT受体有两个亚型，主要分布于下丘脑、视上核、正中隆起和垂体及中脑网状结构。关于MT昼夜节律的作用，有多种实验证据。1990年李经才等发现切除小鼠松果腺增加皮质酮分泌。1990年应永旺等报道MT对小白鼠有镇痛作用。同年马孔琛等发现松果腺参予痛觉过程。白天痛觉敏感性高，夜间低。切除小鼠松果腺后，夜间痛觉敏感性增加，与白天相似。注射MT又使痛觉敏感性下降。1991年戈洛姆贝克(D．A．Golombek)的工作进一步支持了这一观点。对于高位起搏点，1987年施瓦茨(W．J．Schwartz)认为啮齿类动物视交叉上核(SCN)是昼夜节律起搏点。大鼠的SCN为0．32×0．60mm两个卵圆形神经核，约有2万个细胞。视网膜电冲动由视神经中少数纤维传到SCN，改变SCN中5－HT含量。1979年留塞克(B．Rusak)认为SCN与睡眠和觉醒、摄食和饮水、体温调节及多种神经递质分泌有关。切除SCN上述节律消失。1989年梅杰(J．H．Meijier)等总结SCN有3条传出通路。但SCN如何起搏并调制各种生理功能仍未得到完满解决。欲揭此迷，还要从细胞和分子及亚分子水平来研究。哈尔伯格认为生物节律性是以DNA作为遗传基因的。关于DNA复制和功能蛋白合成，只有通过生物化学、分子生物学技术手段才能解决。至于其他附属起搏点如何调制生理功能的节律性，都将是有待探索的新课题。【参考文献】：1 Lermer A B, et al. Isolation of melationin the pineal factor that lighters melanocytes. J Am Chem Soc,1958,80:25872 Jacklet J W. Circadion rhythm of optic nerve impulses recorded in darkness from isolated eye of Aplysia. Science,1969,164:562-33 Halberg F. Implication of biologic rhythms for clinical practice. Hosp practice, 1977,12:139～494 马孔琛，等．小白鼠血液成份的昼夜节律．沈阳药学院学报，1989，6(1)∶695 Meijer J H，et al．physiological reviews．Am physiol Soc，1989，69(8)∶6976 李经才，等．人参皂甙对中枢儿茶酚胺昼夜节律影响的余弦法分析．中国药理学通报，1990，6(2)∶91～67 Golombek D A, et al. Time-dependent melatonin analgesia in mice inhibition by opiate or benzodiapine ontagonism. Eur J phyarmacol, 1991,194:25～30(沈阳药科大学生理教研室马孔琛副教授撰)