| 单词 | 新抗生素的研究 |
| 释义 | 【新抗生素的研究】 20世纪40～50年代发现许多临床上有重要价值的天然抗生素，使不少传染性疾病得以控制。进入60年代之后，随着6－APA和7－ACA的大量制备，半合成青霉素和半合成头孢菌素得以蓬勃发展；这些半合成β－内酰胺类抗生素，不仅解决了耐药菌问题，而且具有广谱、低毒、高效等特点。80年代开始，全合成的吡酮酸类抗菌药又迅速发展起来；这类抗菌药具有半合成青霉素和头孢菌素的优点，而且生产成本较低。因此，可以预测半合成β－内酰胺类抗生素和全合成的吡酮类药物的兴盛时期，将会持续一段时间。 至今发现的微生物产生的抗生素已达8000种左右，得到临床应用的有100多种。但是，80年代以来，临床上新增加的具有某些特点的天然新抗生素的数量只占新增加的化学合成新抗生素的20%左右。因此，有些学者对从微生物中筛选新抗生素的前途产生了怀疑。然而，β－内酰胺类半合成抗生素和吡酮酸类药物只能对付细菌性疾病；而严重威胁人类健康的肿瘤、病毒性病症和真菌性病症以及生理性疾病(血栓、糖尿病等)仍亟需有效的新药进行治疗。80年代以来，新抗生素的筛选研究仍然取得飞跃的进展，新抗生素的数量与日俱增。据统计，1980年以后，全世界每年发现的新抗生素为369种，与60年代和70年代相比，速度加快了一倍。1980～1988年发现的新抗生素占自抗生素问世以来发现新抗生素总数的50%。在新抗生素的开发利用方面，不少是先发现新的母核化合物，然后经过化学改造或制备成合剂而用于临床，如由硫霉素到亚胺硫霉素。新抗生素研究有下述4个特点：(1)重视新筛选方法和模型的设计。“没有新筛选模型就没有新抗生素”的指导思想，已被各国研究人员广泛接受；过去的机遇和经验式筛选方法已逐渐被理性筛选或定靶筛选所代替；根据作用机制、耐药机制和新的生物技术而建立起来的多种方法已广泛得到应用。比较有效的模型有抗叶酸代谢模型；细菌D－丙氨酸二肽合成抑制剂方法；天然无活性链霉菌活化，调动沉默基因的模型，用这种方法已筛选到具有抗细菌和抗病毒活性的变活霉素；用抑制胆固醇合成限速酶(HMG－CoA还原酶)和血管紧张素转化酶(ACE)筛选抗高血压抗生素，得到重要的降血脂药物Lovastatin；还有儿茶酚－0－甲基转移酶抑制剂等多种酶抑制剂的模型；另外，根据化学除草剂的作用机制建立了从微生物产物中筛选除草剂的方法，获得具有重要经济价值的Bialaphos。在用松树线虫筛选抗寄生虫抗生素的研究中，得到具有开发前途的勤工俭学戒台霉素；在应用现代生物技术方面，英国Hopwood等用DNA重组技术获得世界上第1个新抗生素Mederrhodin A；中国学者用酶工程和生物工程的方法获得了丙酰螺霉素和抗肿瘤抗生素链黑菌酮。(2)扩大微生物产物的研究范围。近些年来，抗细菌抗生素的研究主要是针对耐药菌和条件致病菌；而对于抗肿瘤、抗病毒和抗深部真菌感染的抗生素的研究也逐渐受到重视；尤其是从微生物中筛选研究抗寄生虫剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、酶抑制剂等生理活性物质，扩大了微生物代谢产物的应用范围。据报道，目前发现的阐明结构的酶抑制剂已有60多种，其中包括ACE(用于高血压)、糖苷酶(用于控制体重、糖尿病和血脂蛋白过多症)、蛋白酶(用于肿瘤和肺气肿)、脯氨酰－4－羟化酶(用于纤维化)和磷脂酶(用于急性胰腺炎)等抑制剂。另外，聚醚类抗生素对于防治鸡瘟、增加肉蛋产量方面的经济效益甚为可观，因此，它们的发展也很迅速，潜力很大。(3)重视菌种开源工作。世界各国普遍注意对链霉菌属以外的稀有放线菌(小单孢菌、小双孢菌、小多孢菌、诺卡氏菌、游动放线菌、马杜拉放线菌等)和海洋微生物的研究与开发；作为抗生素产生菌的细菌和真菌，过去研究得尚不深入，现在越来越引起人们的关注。随着开源工作的深入以及新技术在微生物研究中的应用，人们对微生物产物的多样性有了新的认识。(4)化学分离和鉴别手段的改进。目前新抗生素的分离和精制普遍使用中压和高压层析、旋转薄层、分子筛和超滤膜等技术，过去筛选研究中容易漏掉的小组分或不稳定组分现在可以“捕捉”了。在鉴别和结构分析中，各种光谱技术起到决定性的作用；因为对抗生素研究建立了电子计算机检索系统，从而大大加快了新抗生素的研究进程。中国于1985年也建立了自己的新抗生素资料计算机检索系统。新抗生素研究的突出进展，可举例如下：(1)超光谱抗生素硫霉素(Thienamycin)。迄今发现的抗生素中，硫霉素的抗菌效力最强，抗菌谱最广；虽然它是β－内酰胺类抗生素，但它不是青霉素或头孢素类的成员，而是一个碳青霉烯。硫霉素对厌氧菌和需氧菌、革兰氏阳性菌和阴性菌(包括绿脓杆菌)均有很强的活性。除了广谱和高活性之外，硫霉素还能耐质粒和染色体的β－内酰胺酶，而且对青霉素、头孢素和氨基糖苷类抗生素的耐药菌仍然具有活性。(2)新型降血脂药Lovastatin。美国Merck公司的研究人员从微生物代谢产物中发现一种新降血脂药物Lovastatin．由于迄今为止所用的降胆固醇药都不够理想，因此，Lovastatin的出现较引人注目。它是羟甲基戊二酸辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，其作用机制的研究表明，HMG－CoA的还原为胆固醇合成中的限速反应，该反应是被HMG-CoA还原酶催化的。Lovastatin通过抑制HMG－COA还原酶而抑制胆固醇的合成；此外，细胞中胆固醇浓度的降低，能增强LDL受体的合成；受体数量的增加，能加速血液中LDL的清除，这种作用可以大大减小动脉硬化和冠心病形成的危险。(3)新型免疫抑制剂环孢素A。瑞士Sandoz公司从不完全真菌的产物中分离得到新一代免疫抑制剂环孢素A，该抗生素1983年首先在德国投入生产。它是一种环肽抗生素。由于它是符合第3代免疫抑制剂要求的第1个药物，因此在免疫抑制的研究领域倍受注目。环孢素A对淋巴细胞有选择性作用，主要作用于T辅助细胞和T效应细胞．从而在器官移植中阻断有关类型的细胞毒副反应；它对体液免疫和细胞介导免疫呈现出免疫抑制作用；与现在应用的免疫抑制剂相比，其突出的优点是对骨髓无抑制作用，这在骨髓移植方面有重要意义。(4)抗寄生虫抗生素Avermectin。农业存在的突出问题之一是蠕．虫引起的牲畜传染病。为了对付这种疾病，过去进行了大量的化学合成药物的筛选；80年代初期也开始微生物药物的筛选。美国Merck公司和日本北里所的研究人员从一株链霉菌的发酵液中发现一组无毒代谢产物，被命名为Avermectins。这个混合物具有抗蠕虫的活性，能够杀死小鼠体内的线虫，但对细菌和真菌没有活性。Ivermectin对于以一种黑蝇为媒介的人盘尾丝虫病(又称河盲症)有特效；它可以干扰丝状线虫传播到人群。目前，世界上大约有2000～4000万人感染这种疾病(主要集中在非洲)。为了征服这种寄生虫病，1985年Merck公司宣布，免费为这种病人提供Ivermectin。(5)Bialphos类除草剂长期的动物实验已以证明，目前广泛应用的两个合成除草剂(Alachlor和Atrazine)有致癌作用。日本明治制果公司从一株吸水链霉菌产物中分离得到Bialaphos的类似物Phosalacine。它们均有抗细菌和真菌的活性以及除草剂作用。随着已知抗生素数量的逐年增加，寻找新抗生素的难度也会越来越大；特别是发现临床有某些特点的、优于现有抗生素的新抗生素就更加困难。但是，80年代天然新抗生素研究的飞速发展表明，从微生物中筛选新药潜力仍然很大；新的筛选方法和模型的设计以及新技术特别是现代生物技术在微生物研究中的应用，将会大大增加获得新抗生素的可能性。(中国医学科学院医药生物技术研究所吴剑波研究员撰) |
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