| 释义 |
【基因表达调控】
拼译：regulation on gene expression
遗传信息通过转录、翻译成执行生命活动功能的蛋白质称为基因表达。在不同的发育阶段、遗传背景和内外生活环境中，不同个体、不同组织细胞的某些基因可表达，某些则不表达。例如癌基因虽普遍存在却不一定表达：人类在胚胎、胎儿和出生后等不同时期表达出不同种类的血红蛋白。研究环境条件不同因素使基因表达或不表达就是基因表达调控的内容。基因表达可在转录、转录后、翻译、翻译后、修饰各水平上调控。 1961年，Jacob和Monod提出操纵子学说，合理解释了原核生物的转录调控。此后，其基本原理不断得到补充，一个典型的操纵子结构如下：调节基因一启动子－操纵区－(数个)结构基因启动子是RNA聚合酶结合部位，调节基因产生阻遏蛋白并可结合于操纵区。操纵区结合阻遏蛋白则阻止RNA聚合酶前移，关闭操纵子而使结构基因不转录。原核生物操纵子分型为：
*CAP：分解代谢基因活化蛋白无底物时，分解代谢酶系统的基因操纵子关闭；底物(例如乳糖)作为诱导物可结合阻遏蛋白而消除阻遏。这样，乳糖诱导出利用乳糖酶系统。合成代谢酶系统的操纵子通常开放，有合成产物(例如氨基酸)积累，产物结合阻遏蛋白而关闭操纵子。低等生物就这样巧妙地、经济地利用有限环境资源。操纵子学说着重解释基因转录启动。以后，由于核酸序列分析普遍应用，还阐明了启动区的共同结构特点：开始转录前约10个核苷酸(－10区或Pribnow盒)常见序列为TATAAT；－35区是TTGACA。根据这些可查找未确定的操纵子。在原核生物，转录终止由转录产物来控制，有需ρ(Rho)和不需Rho因子两种。在RNA3′－末端出现的茎环(局部双链)结构，可暂停转录前移，茎环后一串寡聚U有拆离RNA－DNA(产物－模板)杂化双链的作用，因而终止转录。目前转录调控研究又从分子的精细水平回到和深化为细胞整体水平：操纵子只被视为基因表达调控的基本单元；成群操纵子组成更高级的调控网络，称为调节子和刺激子，其组成如下：刺激因子－传感器－信号－调节蛋白－被调节的操纵子群传感器通常就是膜蛋白，其功能是把环境刺激因子转换成生化信号。生化信号多种多样，有细胞结构、大分子，也有小分子。调节蛋白除包括上述的阻遏蛋白外，还有活化蛋白和RNA聚合酶的σ因子。调节蛋白对其属下某些操纵子是阻遏蛋白，但对另一些操纵子则是活化蛋白，因此能对细胞整体起协调作用。调节子是一群受相同调节蛋白制约的操纵子，刺激子则是由同一刺激因子激发引起应答的操纵子群。操纵子群的基因表达产物(酶、蛋白质)又是执行近似或相关生命活动功能的。例如，大肠杆菌刺激子属下的操纵子至少有通透酶系、麦芽糖酶系、外膜蛋白等基因操纵子，共同应答细胞外渗透压变化而组成调控整体系统。SOS系统调节子是首先被发现的整体调控模式，几个操纵子的基因表达产物共同协调完成DNA损伤的修复工作。此外，功能广泛的蛋白磷酸化系统，应答氨基酸饥饿的严紧型系统，都是已阐明的这种整体基因调节的例子。真核生物细胞也有类似操纵子的基因表达调控。由于真核基因的断裂性、分散性和可拼接性，操纵子不像原核生物那样典型。转录起始前－30区有TATA盒，－100区有CAAT盒，可认为是真核生物转录的启动子。增强子由十数个核苷酸序列作为核心，可远距离地、不同方向地控制启动子的活动。增强子最早发现于猿猴病毒SV40，它能使插入的珠蛋白基因增加表达几百倍，许多病毒和真核细胞中普遍存在的增强子核心序列是TGTGGAATTAG。最近在原核生物也发现有增强子序列。真核生物转录终止和转录后修饰密切相关。mRNA有聚腺苷酸尾巴，在DNA模板上并无相应的聚胸苷酸序列，这是转录后修饰加入的。模板DNA读码框架3′－末端往往有修饰点，共同序列为AATAAA。转录不在修饰点终止而往往向下延长几百至一两千核苷酸。转录后把延长的部分切去而加入聚腺苷酸。修饰和终止的关系还是研究中的课题。若全序列资料具备，由起始密码ATG至修饰点AATAAA可定为一段读码框架。未成熟转录终止因近年在癌基因、人免疫缺陷病毒(HIV－Ⅰ，艾滋病病原体)中被发现而引起人们的研究兴趣。未成熟转录终止在原核生物中是早有描述的，包括极性突变、衰减和抗终止3种。极性突变指上游基因终止突变波及下游基因的转录表达；衰减则通过前导肽的翻译来控制结构基因是否表达；抗终止靠DNA短片段结合终止蛋白而利于转录。λ噬菌体靠抗终止作用控制全基因组或分段表达，即控制溶原或裂解周期。真核生物的未成熟转录终止和原核生物这3种现象都有相似点，又发现于作为医学研究热点的基因上，因而有重要研究价值。从细胞整体水平了解真核生物基因转录调控，可分顺式作用的DNA序列和反式作用的蛋白质因子两大类。前者主要指启动子和增强子，它们是较短、较保守的核苷酸序列，能和蛋白质因子特异性地结合而控制转录过程，但很多具体细节还在研究中。反式作用的蛋白质因子可统称为转录因子。真核生物有RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，相应的转录因子称TF Ⅰ、TF Ⅱ、TF Ⅲ。聚合酶Ⅱ是转录mRNA的，因此对TF Ⅱ也研究较多。TF Ⅱ有Ⅱ A、Ⅱ B、Ⅱ D、ⅡE／F、Ⅱ Ⅰ等多种。TF Ⅱ B促进并和聚合酶一起结合模板DNA；TF Ⅱ D结合TATA盒，与原核生物的δ因子识别转录起始机理相似。对其他TF Ⅱ的分子量、功能等方面都已初步了解。各种TF Ⅱ和RNA聚合酶Ⅱ共同组成起始前复合物(PIC)。TF Ⅲ也已发现多种。基因表达调控还包括翻译调控和翻译后修饰。由于mRNA(翻译模板)寿命极短，种类又多，故翻译调控的研究目前只限于对某些生理活性物质(例如干扰素)和药物如何影响翻译等方面。远远不及转录调控那样深入，而生产实践中提出的许多具体问题，则急待解决。例如用基因工程生产蛋白质制品，不少是糖蛋白形式方具活性。糖基化是翻译后修饰过程，而目前对这个过程缺乏深入了解，成为基因工程中一大难题。基因表达调控研究，一直在操纵子模式影响下进行。现在可以看出，其核心问题在核酸分子与蛋白质分子，还有其他小分子之间的相互辨认和相互作用。在理论研究上，基因表达调控还会沿着分子互相识别、结合的方向深入下去。在应用上，用高效启动子构建表达质粒，增强子用于转基因动物研究，甚至插入基因下游加终止信号等，都可提高表达。这些研究还将在基因工程实践中继续发挥深远影响。医学上的生长、分化、发育、进化、突变、癌变、病毒感染、种属和个体特异性、环境因素与疾病等等问题，都需基因表达调控理论去作本质性解释，也将和这些领域的研究在互相渗透、共同促进中发展。【参考文献】：1 Walker G C. Annu Rev Biochem,1985,54:425～4572 Booth I R.Higgins C F. Regulation of Gene Expression -25 Years on. Cambridge Univ Press. Cambridge, 19863 Grosveld F.et al. Cell, 1987,51:9754 Kal S Y,et al. Nature, 1987,330:489～4935 Bentley D L.Groudine W. Cell, 1988.53:245 - 2566 Matsunami N,et al. Nature,1989,342: 934～9377 Petterson S,et al. Nature, 1990,344 :165 -1688 Sawadogo M.Conaway R C. Biochem,1990,59:711～7549 Conaway J W.Conaway R C. Science, 1990, 248: 1550 -155310 Sharp P A. Nature,1991,351:16-18(广州中山医科大学生化教研室博士生导师马涧泉撰) |