“感染性休克”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

感染性休克

释义

【感染性休克】

拼译：septiuskock

临床危重病症。患者病理生理改变，特别是重要器官的损害和代谢紊乱极其复杂。数10年来，国内外医学专家对感染性休克进行了大量研究，对其发病机理和治疗方面的认识已从微循环水平发展到细胞、亚细胞、分子水平。尽管应用抗生素和支持心血管功能治疗方法，感染性休克患者死亡率仍然很高。

对休克的认识大体上经历了3个不同阶段，即从开始的表征水平发展到循环水平再至微循环水平。60年代认识到休克的本质是生命重要器官的毛细血管灌流量的危急性锐减所引起的代谢与细胞受损的病理过程。根据病因休克可分为多种类型，微生物及其毒素引起的休克称为感染性休克，参与其发生发展的因素很多，主要有以下几方面：

1．神经因素。休克早期患者在应激状态下交感神经－肾上腺髓质系统兴奋性增高，引起血管收缩，微循环灌注不足，组织缺血缺氧，微循环发生障碍。

2．体液因素。休克发生时，一些体液因子水平明显增高，在休克的发生发展中起重要作用。如儿茶酚胺的过量释放可引起微血管痉挛，组织损伤，最终导致DIC。组织胺具有舒张血管和使血管通透性增高的作用，还可以选择性地收缩小静脉及微静脉。休克时，组织胺的合成与释放均增加。5－羟色胺可使肺血管发生强烈收缩，也可选择性地引起微静脉与小静脉的收缩。感染性休克时内毒素对宿主细胞系统的作用，使肥大细胞释放5－羟色胺。内毒素激活的凝血因X Ⅱ可使激肽生成量大增，激肽具有扩张血管和增强毛细血管通透性的作用。另外认为血管紧张素Ⅱ、前列腺素物质等亦参与感染性休克的发生。

3．毒性因素。内毒素是G－菌细胞膜的脂多糖(LPS)，它在感染性休克发病中的作用已被公认，其机理极其复杂。内毒素通过激活补体系统、凝血系统、激肽系统、纤溶系统等引起一系列病理生理改变，导致组织灌注不足，细胞损伤，甚至器官功能衰竭。内毒素还能促进血小板聚集，与凝血因子Ⅹ Ⅱ、补体系统共同作用诱发DIC。可见感染性休克的严重后果与内毒素密切相关。某些G⁺菌产生的外毒素可强烈地刺激5－羟色胺与组织胺的释放，还可以引起血小板聚集与溶血，因而也能诱发DIC。此外，休克时溶酶体酶类的释放引起组织损伤，心肌抑制因子对心肌收缩力的抑制，在休克的发生中都有一定意义。

对血液流变学研究发现，感染性休克有两种类型，常见的一种是低排高阻型休克(主要有α受体兴奋所致)，其典型改变为心输出量减少，周围血管阻力增高，组织灌流量不足。另一种是高排低阻型休克(β受体兴奋所致)，周围血管阻力偏低，心排血量正常或高于正常。

现代感染性休克的概念认为感染性休克是由微生物及其毒素作为动因，引起急性微循环灌注低下，导致组织缺氧、代谢障碍、细胞损伤，甚至器官功能衰竭等的危重综合征。病原体以G菌为主，如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、脑膜炎球菌等；G⁺菌，如金葡菌、各型链球菌、肺炎球菌等；真菌、病毒(流行性出血热病毒)以及寄生虫(弓形体)等也能引起休克。患者临床表现为面色苍白、四肢湿冷、脉搏细速、血压下降、尿量减少、神志改变等。病情严重者可发生DIC及／或多脏器功能衰竭。

对感染性休克的研究进入细胞、亚细胞、分子水平，新的休克概念已和过去有许多不同。过去以为感染性休克是细菌毒素及广泛组织损伤的直接结果，近年来的一项重要发现是，内毒素的许多毒性反应是通过一系列内毒素诱导介质(EndotoxinInduced Factor)表现出来的，而并非内毒素本身的效应。参与休克发生的体液因子、介质及代谢产物除儿茶酚胺、组织胺、激肽等之外，认为主要还有以下几种：

(1)过敏性毒素。内毒素可以通过经典途径或旁路途径激活补体，补体活化过程中酶解C₃、C₅时产生小分子多肽C_3a、C_5。，后两者均具有过敏性毒素作用，使肥大细胞或嗜碱细胞释放组织胺，引起血管扩张、毛细血管通透性增强，并引起平滑肌收缩和支气管痉挛。经研究证明，感染性休克的严重并发症ARDS的发展，是C_5a介导白细胞趋化、聚集、释放活性物质，继发肺内皮损伤的结果。

(2)前列腺素与白三烯。花生四烯酸(AA)是人体不饱和脂肪酸，为前列腺素(PGS)、血栓素(TXA₂)和白三烯(LTs)的前身。AA经环氧化酶代谢合成前列环素(PGI₂)和TXA₂。这两个因子是强烈的内源性血管活性物质。PGI₂主要产生在血管内皮细胞，是强烈的血管舒张剂且能抗血小板聚集。相反，TXA₂主要由血小板产生，是已知最强的血小板聚集剂和极强的血管收缩剂。通常这两个因子在体内处于动态平衡状态，维持着血管张力、血小板功能和其他许多稳定细胞内环境的功能。感染性休克时介导了前列腺素水平的变化，引起PGI₂的合成抑制，而TXA₂的产物增加，导致心血管调节功能的紊乱，感染性休克对血液流变学的变化与之关系密切。在败血症家兔模型中，发病开始的30min内持续性低血压与早期血中6－酮－PGF_1a和TXB₂水平增高有关。AA经脂氧化酶代谢转变为LTB₄，其增强血管通透性的作用比组织胺强1000倍，且能强烈地趋化粒细胞并使之聚集释放溶酶体酶。

(3)血小板活性因子(PAF)。PAF被公认为是内毒素血症的介质。它主要由受刺激的白细胞、血小板、肺、肾和内皮细胞释放，能激活血小板和白细胞使之聚集、活化；能使肺循环阻力增大，体循环阻力下降；能致血浆渗出。在动物模型中观察到应用PAF可增加TXA₂、6－酮－PGF_1α以及LTB₄合成。给小鼠应用PAF受体拮抗剂BN₅₂₀₂₁对抗内毒素，能提高存活率，减少TXA₂和PGE₂的释放，成功地抑制内毒素血症的低血压。

(4)氧自由基(OFR)。体内代谢过程中能产生自由基，其中OFR毒性很强。体内也存在清除自由基机制，正常情况下生成与清除平衡。如果OFR过量产生、局部或全身内源性防卫OFR机制减弱、因环境因素使OFR产物不能正常形成以致防卫系统不能施行有效作用，则OFR起病理生理作用。已经明确的OFR两个来源是：(1)活性白细胞释放；(2)组织缺血介导ATP分解，黄嘌呤氧化酶反应的产物。组织缺血和炎症是感染性休克两个重要组成部分，前者在OFR产生中尤为重要。休克时产生的过量OFR攻击细胞及亚细胞器的膜磷脂中的多元不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化反应，使细胞及亚细胞器结构及功能损害。

(5)内啡肽。休克时脑垂体－肾上腺髓质释放大量内源性阿片肽，以内啡肽为主。β－内啡肽直接或间接引起血管通透性改变，抑制交感神经活动，使心率、血压下降。

(6)肿瘤坏死因子(TNF)。目前发现与TNF关系最密切的临床疾病是细菌感染。给哺乳动物注入内毒素后，TNF迅速达到血浆高峰水平。重症G－细菌败血症或感染性休克时，病人血清中TNF水平增高。TNF是由内毒素激活的单核巨噬细胞产生的一种多肽，参与介导感染、凝血、发热、休克、多脏器功能衰竭和恶液质等多种病理过程。给家兔注入重组人类TNF后几分钟即可发生严重的低血压、代谢性酸中毒和致死性休克。用TNF抗血清被动免疫小鼠可保护它们免受内毒素所致的死亡。TNF还介导其他重要炎症介质如白细胞介素－1(IL－1)、PAF的释放。

(7)白细胞介素。急性炎症时受刺激的单核细胞产生IL－1，它能介导心动过速和低血压，致机体发热，促进肝细胞合成急性期蛋白淀粉样蛋白A和C反应蛋白。与TNF一起可激活中性粒细胞和内皮细胞，提高粒细胞的趋化性和对内皮细胞的粘附性，加重病理损害，释放酶类并产生OFR，导致组织损伤。用IL－1受体拮抗剂可减少内毒素介导的休克兔的死亡。IL－1也是重要调节因子，与TNF结合诱发IL－6，IL－6又称肝细胞刺激因子，急性炎症时IL－6通过增强淀粉样蛋白A与C反应蛋白合成而参与炎症反应。

(8)纤维连接蛋白(Fn)。Fn是一种冷凝集糖蛋白，具有多种生物学活性。细胞表面的Fn在细胞与细胞之间、细胞与基质之间起粘连作用。血浆中Fn作为调理素，主要在消除颗粒碎片和微生物中起吞噬调理作用。Boaghton等用放射免疫分析法测定病人血浆Fn，发现感染者Fn水平下降，感染越严重，Fn水平下降越明显。Mosher等研究指出，低水平Fn患者的死亡可能性比正常水平Fn者要大得多。休克时Fn消耗增加，生成减少，导致网状内皮系统吞噬功能抑制，且微血管完整性与通透性改变，结果引起器官功能衰竭。

(9)ATP。ATP为细胞能源，休克缺氧时ATP生成减少而致细胞损伤。ATP不足又可影响钠／钾泵的功能而致高钾低钠血症。

关于感染性体克的治疗，目前研究的焦点是直接作用于内毒素本身的和内毒素诱导介质的抗体，其中抗内毒素核心抗体和抗TNF抗体最受重视。国外学者报告应用大肠杆菌J5抗体治疗外科感染性休克高危病人，可预防休克发生，降低死亡率。中国有用大肠杆菌J5抗体与中药联合治疗感染性休克患者取得疗效的报告。目前已克隆出人类单克隆抗体HA-IA，这是一种IgM抗体，能与内毒素的脂质A特异性结合，阻断血循环中内毒素的毒性效应，包括休克时诱导和释放介质以及组织损伤的毒性作用。临床初步试验结果显示，对G－菌败血症患者应用HA-IA能明显降低死亡率，还可以防止感染性多系统脏器衰竭的发生和发展。国外学者将抗重组人TNF的新型小鼠单克隆抗体用于临床试验，发现对进展性休克病人采用TNF治疗是安全的。不仅抗体能阻断内毒素及内毒素介质的毒性作用，其他潜在的有用物质也在研究中，包括可溶性TNF受体，在体内能结合细胞因子使TNF失去活性。另外一种IL－1受体拮抗剂已被克隆，在动物体内及大肠杆菌介导的休克家兔体内显示出能抑制IL－1的某些生物活性，更重要的是能够预防内毒素的毒性效应。其他的体液介质拮抗剂有内啡肽拮抗剂纳洛酮，通过结合中枢神经内的内啡肽受体发挥其抗休克作用。促甲状腺素释放激素(TRH)有抑制β－内啡肽释放的作用，拮抗内啡肽的生理功能，起抗休克效果。自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等能阻止自由基反应。天然抗氧化剂有VITA、C、E，辅酶Q₁₀、谷胱甘肽等，均有清除氧自由基的作用。PGI₂能改善微循环，减轻休克症状。环氧化酶抑制剂消炎痛、异丁苯丙酸、血栓素合成抑制剂等，能选择性地阻断细胞因子的不良作用，并且不影响机体必需的免疫防御能力。布洛芬可对抗感染性休克动物的低血压，增加心脏指数、预防酸中毒，提高存活率。输给新鲜冷冻血浆或含Fn的冷沉淀素可提高Fn水平，改善单核巨噬细胞系统的吞噬功能。

感染性休克的治疗原则是综合处理，除上述者外，抗生素、抗休克治疗是重要环节。抗生素的应用应遵循选用敏感杀菌剂，大剂量联合用药的原则。宜静脉给药。抗休克治疗包括扩容、纠酸、血管活性药物应用及维持生命器官的功能。扩容制剂有5%碳酸氢钠、低分子右旋糖酐(每日用量＜1000ml)生理盐水、葡萄糖生理盐水、白蛋白、血浆、代血浆。输液时应作中心静脉压监测。纠酸首选5%碳酸氢钠，根据CO₂－CP或血气分析的结果调整用量。需限钠盐者，可选用三羟甲基氨基甲烷(THAM)。血容量补足后病情仍无改善时可选用血管活性药物，如β受体兴奋为主的多巴胺，或兼用间羟胺，可迅速升高血压。α受体阻滞剂苄胺唑啉可解除微血管痉挛和微循环淤滞，宜早用。抗胆碱药东莨菪碱、山莨菪碱兼有呼吸兴奋作用。增强心功能给强心药、血管活性药、能量合剂、大剂量激素对抗内毒素稳定溶酶体膜。维护呼吸功能宜给氧，保持呼吸道通畅，防止感染。血管解痉剂、白蛋白、速尿能减轻肺水肿。如发生ARDS可用大剂量激素、天然肺表面活性物质。维护肾功能要解除肾血管痉挛，保持肾血流量。防治脑水肿可用地塞米松、20%甘露醇。DIC治疗用肝素0．5～1mg／kg，4～6h1次，静脉给药，重复应用时需测定凝血时间。继发纤溶时应用抗纤维溶解剂。

尽管免疫领域研究工作为感染性休克治疗展示了广阔前景，但是免疫制剂的应用还存在许多问题需要探讨，大多数研究还处在动物实验阶段，临床意义如何，是否干扰机体正常防御机制等，有待于继续研究和临床试验。抗生素问世前用免疫方法治疗感染性休克，后又重提免疫治疗，反映了感染性休克的机制十分复杂，同时也说明人们对它的认识逐步深入。有关感染性休克的基础理论以及临床研究仍是当今医学上的重要课题之一。今后治疗的方向是杀灭致病菌的同时，从不同环节阻断细胞因子及体液介质对宿主细胞的损害及毒性作用，维持重要器官功能，保护机体免疫反应机制；最终对细菌致死的根本机制加以干预还是寄希望于免疫研究的发展。

【参考文献】：

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(安徽医科大学第一附属医院苏菲副教授、余鑫之教授撰)

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