| 单词 | 莨菪类药治疗急性出血坏死型胰腺炎 |
| 释义 | 【莨菪类药治疗急性出血坏死型胰腺炎】 急性出血坏死型胰腺炎系急性重型胰腺炎，患者病情急，预后凶险，病死率高达50%以上。其治疗成功与否与及时作出重型的估计和准确的手术决策有关，而及早行内科综合治疗，可有效地阻断急性出血坏死型胰腺炎病情的发展与恶化，已成为降低病死率的重要环节。80年代初期，开始用莨菪类药抢救治疗急性重型胰腺炎患者，取得明显疗效，降低了病死率，减少了并发症，为重型胰腺炎治疗提供了有效的方法，也扩大了莨菪类药的应用范围。 早在1959年钱潮教授首先在中毒型菌痢和感染性休克患儿身上使用大剂量阿托品作为抢救药物，取得较好效果。1965年4月，中国科学院药物研究所等单位协作合成了另一种莨菪类药山莨菪碱(Anisodamine，代号654－2)。临床试用和实验研究认为654－2对中毒性痢疾和暴发性流行性脑膜炎伴感染性休克者有显效，使病死率大幅度降低。1982年，高从光等发表了山莨菪碱治疗急性胰腺炎的文章。1983年在昆明召开的第4次中国微循环与莨菪类药学术会议上，潘秀珍等报告用莨菪类药治疗急性出血坏死型胰腺炎的经验，受到重视。文章刊出和英文摘要刊于中国医学文摘(内科分册)后，典型病例被收入宋心华主编的《起死回生一百例——危重急症抢救经验集》一书中。在此基础上，他们又前瞻性研究了大剂量654－2治疗急性出血坏死型胰腺炎。对确诊为重型胰腺炎的住院病人，不论伴或不伴休克，在其他内科疗法的基础上，依病情给予10～20mg654－2，每10～20min静脉推注1次，直至病情好而减量，疗程7～10d，平均用量555mg，最大剂量2690mg，结果取得满意的疗效，使患者病死率降至17．4%。上述文章分别于1987年在北京召开的国际城市急诊医学学术会议和1990年美国明尼苏达洲急诊医学年会上宣读。此后，654－2在急性出血坏死型胰腺炎的综合治疗中受到重视，已较多用于临床。到70年代末以前，研究者认为654－2有直接扩张小血管、改善微循环和阻断a－交感受体的作用。急性胰腺炎患者发作的早期就有胰血流量下降，654－2的治疗在于对抗微血管痉挛、抑制血小板促血栓素的合成并进而抑制粒细胞和血小板聚集；抑制胰腺外分泌，降低胰腺酶原活化；对抗儿茶酚胺引起的血管痉挛和乙酰胆碱分泌亢进所造成的血管扩张，有双相作用。近几年的研究重点在于扩大临床验证和作用机理的深入探讨。随着急性出血坏死型胰腺炎发病机制和莨菪类药作用机理研究的深入。进一步探讨了该药对急性出血坏死型胰腺炎的治疗原理。80年代初期，苏静怡等对654－2抗休克机理的研究中发现该药并非阻断a－交感受体，故无明显和持久的扩张血管作用，而是对细胞有直接保护作用。归纳其作用，一是改善微循环：①调节微血管管径，除解除血管痉挛外，还能使降低了阻力的血管保持一定的张力，显示其有双相调节作用；(2)减轻血管内皮细胞损伤，减少渗出；(3)改善血液流变学状况，降低全血比粘度，使团聚的或附壁的血细胞解聚，增加红细胞变形性；(4)增加微血管的自律运动。二是山莨菪碱的细胞保护作用：(1)有稳定溶酶体和线粒体的作用，在细胞水平上提高细胞对缺血、缺氧的耐受性，称之为稳膜剂；(2)离体实验证明，有明显抑制胰腺组织匀浆蛋白水解作用，使毒性多肽的产生减少，这可能是抑制MDF(心肌抑制因子)产生的机制之一；(3)有钙拮抗作用，阻滞钙离子从细胞外进入细胞内集聚，起细胞保护作用；(4)抑制脂质过氧化作用，磷脂是细胞膜的主要成分，内毒素有刺激脂质过氧化作用，从而损伤细胞，654－2有抑制内毒素脂质过氧化作用。急性胰腺炎发病机理的研究：自从1901年奥派(Opie)提出共同通道学说，70年代可斯塔(TM．Acosta)和肯尼(TR．Kelly)提出游走学说后，已被广泛用于临床。后里伯(HA．Reber)等对猫的胰管通透性进行大量深入的研究，于1979年提出“胰管粘膜屏障”(PDMB)的概念，指出胰腺之所以不被活性胰酶自家消化，是因为胰管粘膜具有“屏障”功能，当某些物质(如胆盐等)损伤胰管粘膜的完整性后，胰管通透性增强，活性胰酶则可返流到胰间质造成急性胰腺炎。其次是“细胞内激活”的新概念，按照派拉德(Palade)的经典模型，胰酶于粗面内质网合成，运送到高尔基氏器储存，然后移至密集空泡，进而分离成溶酶体及酶原颗粒，分别储存蛋白水解酶和消化酶，消化酶通过胞吐作用从酶原颗粒排入胰管系统。近年提出均衡模型，认为有许多细胞外因素可影响酶的平衡及酶与消化酶的混合、激活及自身消化。斯蒂尔(M．L．Steer)称之为“细胞内激活”假说。第三是血管因素、微循环障碍。胰腺是一个对缺血很敏感的脏器，其局部微循环在急性胰腺炎发病机理中占重要位置。萨罗(Thal)用胆汁逆行灌注犬胰管，诱发急性胰腺炎炎症出现后5min胰腺即出现毛细血管血流聚集，供应小叶的动静脉显示区域性的、片断性的痉挛，有极度扩张的静脉区域，20min后血管壁破裂，红细胞漏出管外形成胰腺出血。此外，通过同位素扫描、胰十二指肠静脉血流量直接测定及电磁血流计测量胰动脉血流等检查，得出的结论是急性出血坏死型胰腺炎时胰血流量下降是胰腺局部病变造成的，也是由于微循环障碍所致。因而认为微循环障碍在急性出血坏死型胰腺炎发病机理中是一个重要环节。近年，卡姆朗(Cameron)等的研究资料表明，急性胰腺炎时由于糜蛋白酶激活，使嘌呤去氢酶转化为黄嘌呤氧化酶的过程加速，进而催化次黄嘌呤向黄嘌呤转化，在此过程中产生大量活性氧(超氧阴离子自由基、过氧化氢羟基自由基、单线态氧等)，正常细胞产生的小量活性氧可被细胞内消除剂如歧化酶、过氧化酶、过氧化氢酶等解毒，病态下活性氧大大超过消除能力而造成组织损伤及毛细血管通透性增强，致微循环障碍。严律南等对急性出血坏死型胰腺炎实验犬进行血液流变学的动态观察，发现血细胞表面电荷密度进行性下降，血粘度进行性上升，后者造成微循环中血液阻力上升，微血流密滞及血液灌注下降，因此胰腺炎时胰腺产生的某些毒性物质入血，导致胰微循环血液粘度增大，也导致微循环障碍。沈骥等研究了654－2对急性胰腺炎作用的机理，结果表明，654－2能维持急性胰腺炎大鼠胰腺血流量及组织灌注量的相对稳定，提高急性胰腺炎大鼠的生存率和延长其生存时间。光镜见654－2使急性出血坏死型胰腺炎变轻或慢性转化。电镜示654－2减少胰腺细胞溶酶体的破坏和减轻其他超微变化。654－2对胰腺炎大鼠的作用，可能是明显降低胰组织细胞溶酶体和线粒体的破坏，提高细胞对缺血、缺氧的耐受性，从而阻断胰酶激活的途径，防止胰腺细胞自身消化，有效地阻止水肿型胰腺炎发展成急性出血坏死型胰腺炎和防止后者的恶化。近几年急性重型胰腺炎也像其他微循环障碍性疾病一样，早期用654－2治疗已逐渐推广。临床理想用药的经验是：(1)早期给药，以解除微循环障碍，抑制胰酶分泌，抢救成功率高，并发症少；(2)654－2应短期内加至最高维持量，重症病例对654－2耐受性强，副作用不明显，开始时较大剂量给药并很快增加到最高量，使病情较快好转，尤其对伴有休克的病人；③逐渐减量，缓慢停药，以防病情反复，先静脉推注，病情好转后改为静滴，然后肌注或口服过渡至停药，效果比较满意。急性出血坏死型胰腺炎的发病病因和机理都很复杂。莨菪类药治疗虽有改善微循环和减轻血液流变学障碍以及对细胞的保护作用，恢复血管通透性，对阻断病情发展起积极作用，但去除病因，修复胰管粘膜屏障，阻止细胞内激活等环节也十分重要。因此，今后研究的重点将在如何更好地发挥莨菪类药治疗本病的作用，进一步降低病死率，这样就要及早做出重型胰腺炎的判断，迅速采取禁食、胃肠减压、抗感染和支持疗法等在内的综合内科疗法；早期使用大剂量654－2；对少数严重的重型病例应密切观察，做出及时手术治疗的决策。再者，对莨菪类药治疗胰腺炎的机理还要进行动物试验和总结临床经验，以探讨最佳给药方案。预计莨菪类药将进一步广泛用于急性出血坏死型胰炎的治疗，并获得理想效果。(福建省立医院潘秀珍教授撰) |
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