| 单词 | 药物设计 |
| 释义 | 【药物设计】 拼译：orug design 是研究提高设计新药成功率的方法，总结发现新药的规律，试图在尽可能合理的基础上进行新药设计的研究领域。由于对药物的作用点－受体知之甚少，因此新药设计与工程、机械等方面的设计不同，带有很大的盲目性。据统计，目前筛选约10000个化合物，耗资1～2亿美元，才可能有一个药物应用于临床。这一方面是由于新药设计的盲目性所造成的，另一方面也是由于对新药的药效及毒、副作用要求很严格的结果。因此，总结和研究提高新药设计成功率的规律，减少可能避免的人力、物力、财力的浪费，具有极为重要的意义。 新药发现过去多是广泛筛选及偶然发现的结果。随着生命科学的发展，对许多重要生命过程的调节机制及病理变化原因的认识逐渐深入，新药设计便以调节体内某些生理过程或纠正病理变化为依据。对受体和酶本身以及它们与药物结合方式，受体对药物结构上的要求的了解，成为设计新药的出发点，由于药物构效关系研究的进展，计算机辅助药物设计(CADD)的发展，使药物化学家能够更加有目的地对药物的结构进行改造，即在更加合理的基础上进行药物设计。药物设计应该包括3部分内容，即：先导化合物的发现，先导物的优化设计；药物的剂型及剂量的设计。1．先导化合物的发现。其发现途径有：(1)广泛筛选发现先导物是一直使用的方法。此法的关键是首先要有可靠的药理筛选指标。很多药物是通过广泛筛选发现的，例如无环乌苷是在研究腺苷脱氨酶抑制剂时发现它有抗病毒作用的。美国国家癌症研究所(NCI)近30年来，每年都筛选1万多个化合物，从中发现一些有效的抗癌药供进一步研究。许多抗生素的发现也是大量筛选土壤样品的结果。(2)从具有生物活性的天然物中寻找。这是一种有成效的方法，例如酯类局部麻醉药，抗疟药，吗啡类镇痛药，甾体激素类等都是从天然有效物中发现先导物并经过结构改造而发展起来的。青蒿素是从中草药黄花蒿(Artemisia annura，L)分离出的抗疟有效成分，其化学结构完全不同于已知的抗疟药。在中国从中草药的有效成分中寻找先导物是研究新药的一条重要途径。(3)在研究生命基础过程中发现先导物。从研究生命基础过程发现先导物已成一条愈来愈重要的途径。生化、分子生物学和内分泌学的研究为由生物活性物质做为先导物开拓了广阔的领域，例如激素、维生素、神经递质、酶等都可作为结构改造的起始化合物。在认识到血管紧张素转化酶(ACE)具有强大的收缩血管和潴留水、钠的作用导致高血压后，对其抑制剂的研究发现了治疗高血压病的新药卡托普利(Captopril)。对胆固醇的体内合成过程的研究，发展了美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)等一系列防治心血管系统疾病的新药。对去甲肾上腺素受体亚型的了解，导致特异性的α1受体拮抗剂多沙唑嗪(Doxazosin)等降血压药及特异性α2受体拮抗剂咪唑克生(Idazoxan)等抗抑郁药的发现。对离子通道的研究发展了一类苯基二氢吡啶类钙通道拮抗剂。由于遗传工程方面的迅速发展，对DNA的复制、转译、信息RNA直至蛋白质合成的深入了解，发展出DNA嵌合剂、代谢拮抗剂等一系列抗癌药物。(4)由药物的副作用发展出一类新药。根据药物的副作用而发展出一类新药在药物设计中也是先导物丰富的来源。例如从磺胺类制菌药物的副作用发展出碳酸酐酶抑制剂，降血糖、抗疟药及抗甲状腺素等药物。由抗组胺药物的镇静副作用而发展出氯丙嗪等一类安定药。(5)研究药物的代谢过程及代谢物做为发现先导物的途径。例如羟基保泰松(Oxyphenbutazone)是保泰松的体内代谢物，具有较保泰松更强的消炎镇痛作用。对丙咪嗪的代谢物的研究发现N氧化丙咪嗪及N－去甲丙咪嗪具有更强的抗抑郁作用。对体内代谢作用的了解，发展出前药(Pro-drugs)及软药(Soft drug)。(6)根据现有药物的结构设计新的先导物。可以应用生物电子等排原理，同烯系原理等改造现有药物的结构得到新的结构类型做为先导物。也可以根据具有相同生理作用但化学结构不同的化合物应用模式识别(Pattern recognition)或组合原理(Theory of set)设计新型结构的化合物。例如新型强心药AR-L115BS是应用组合原理及生物电子等排原理设计的。(7)组合化学。90年代初期提出的组合化学(combinatorial chemistry)配合以微量快速的筛选是发现先导化合物的又一种方法。此法起初应用于肽类化合物的合成及筛选。应用组合化学的方法合成肽类，例如以20种天然氨基酸合成各种组合的六肽，可以合成出206=6．4×107个化合物。如此大量的化合物用于筛选，筛出活性优良的化合物的可能性很大。由于化合物合成的量很少(约毫微克)因此需要微量快速的筛选方法。目前在合成非肽类化合物中也逐渐有应用的报道，且发展很快。(8)计算机辅助全新药物分子设计。80年后期在方法学上逐渐形成，目前已成为计算机化学与药物化学相结合的研究热点。少数受体(酶)的活性部位为模板，而对绝大多数受体结构未知的药物分子设计，则根据已有的激动剂和(或)抗抗剂的药效团(pharmacophore)构建模拟的受体活性部位，然后用数据库搜索法，分子碎片法或原子生长法进行全新药物的分子设计。目前已有一些商业软件如DOCK，GRID，LEGEND，LEAPFROG，APEX－3D，LUDI等可供选用。计算机辅助全新药物分子设计已初露头角，如HIV蛋白酶抑制剂的设计，二氢叶酸还原酶抑制剂的设计等取得了可喜的成果。随着方法学的不断先善，包括考虑药物的体内转运，代谢及毒副作用等问题在内，计算机辅助药物设计将成为一种有力的工具。2．先导物的优化设计。发现的先导物往往因生物活性不够强，或因毒、副作用较强，或因药物动力学性质不符合要求，需进一步改造其化学结构以提高其生物活性，降低毒、副作用，改变药物动力学性质。这个过程即为先导物的优化设计，或称系列设计。可以采用同系原理，生物电子等排原理，前药原理等方法，也可采用定量构效关系方法进行先导物的优化设计。(1)同系原理：同系物(Homologs)间大多具有相似的化学性质及生理活性。同系物的生理活性或因立体差异的影响，或因疏水性的影响往往随碳原子数目的增加而加强，增至一定数目后再增加碳原子则生理活性下降，也就是碳原子具有最适的数目。这种规律即为同系原理。同系原理在优化设计中应用的很普遍，成功的也很多。(2)生物电子等排原理：生物电子等排体(Bio-isosters)可分为经典的和非经典的两类。具有等疏水性或等立体性并具有相等数目的外围电子的不同原子、基团称为经典的生物电子等排体。具有等疏水或等立体性但外围电子数目不等的不同原子或基团则称为非经典的生物电子等排体。应用生物电子等排体在药物分子中相互置换往往可以得到具有相同生理作用或生理作用相互拮抗的化合物。这种规律性即为生物电子等排原理。在先导物的设计及先导物优化设计中生物电子等排原理应用的也很普遍。例如在组胺H1受体和H2受体拮抗剂的设计，半合成头孢菌素的优化设计及抗代谢类抗癌药的设计中都有许多成功的应用。(3)前药原理：将有效的药物经简单的化学反应制成需在体内经酶促或非酶促反应恢复为原药，而产生生理作用的方法称为前药原理。应用前药原理可以增加药物的脂溶性以使药物易于吸收或延长药效，可以增加药物的水溶性以便做成合适的制剂，可以改变药物的理化性质促进选择性转运，可以改变药物的气、味，有利于病人的服用等。形成前药的化学反应有酯化、酰胺化、缩酮(醛)化、成盐等。前药原理应用于先导物的设计及优化设计中也有许多成功的实例。例如易于口服吸收的吡呋氨苄青霉素(Pivampieillin)，长效孕激素己酸孕酮，无味红霉素等。(4)定量构效关系：定量构效关系应用于先导物的优化设计称为定量药物设计，属计算机辅助分子设计(CAMD)的内容。定量构效关系方法的历史还不长，应用定量药物设计发展的新药尚不多。具抗菌作用的诺氟沙星(Norfloxacin)及抗抑郁药RS－2232为典型的代表。3．药物的剂型及剂量设计。药物的剂型及剂量设计虽不改变药物的分子结构，但对药物在临床治疗中能否发挥最大的效用往往起决定性的作用。这部分的设计可包括设计合适的剂型及制剂处方以提高药物的生物利用度，设计复方制剂以提高治疗效果，克服药物的副作用或延缓耐药性的发生，设计合理的给药间隔以保证药物的有效治疗。药物设计包括的内容广泛，涉及到药物化学、药理、药剂学及与它们有关的学科。各学科的发展必然会给药物设计带来新的研究内容。生命学科的进一步发展，一些疾病分子水平的病理学的研究，特别是酶、受体等结构的深入研究，将使药物设计在更加合理的基础上进行。内源性生物活性分子及基因工程的研究进展，使多肽类化合物，单克隆抗体药物的可能成为高度选择性及高效的药物应用于临床。新剂型、控释制剂及靶向制剂的研究，也将为临床提供更加有效及选择性的制剂。计算机辅助药物设计方法学的研究，特别是三维构效关系的发展，可以提高药物分子设计的直观性和有效性。药代动力学性质与毒性作用和结构间关系的阐明，可以提高药物有代谢动力学特性及毒性的预测性，提高药物设计的成功率。减少药物设计中的盲目性，提高成功率将在各学科的共同努力下逐渐实现。【参考文献】：1 Ariens E J，Drug Design，New York：Academic Press，1971，1：1～932 Austel K E．The theory of sets as a tool in systematic drug design．，Arzneim-Forsch，1981，31：1303 李仁利．国外医学(药学分册)，1985，6：3444 Grundy S M．New Eng．J．，Med．1988，319：245 Ames R P，et al．J．Clin．pharmacol．，1989，29：1236 吴吉安．国外医学(药学分册)，1989，1：87 Fujita T．Comprehenisve Medicinal Chemistry，Oxford：Pergamon press．1990，4：4978 Greco G，et al．Quant Struct-Act．Rel at．，1991，10：2899 Moos，W H，et al．Ann．Rep，Med．Chem．1993，28：315～32410 Borman，S．Chem．Eng．News，1992，70：18(北京医科大学李仁利教授撰；刘维勤教授审) |
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