| 单词 | 自身免疫病及其治疗 |
| 释义 | 【自身免疫病及其治疗】 拼译：Current of autoimmune diseases and its immuno therapy 自身免疫病为一类病因不清的，严重危害人类健康的常见病。按其病理损伤可分为器官特异性(如重症肌无力、Graves甲状腺炎、多发性硬化症和I型糖尿病)的和器官非特异性(如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的。上述疾病有一个共同特点，即机体内的自身反应性T细胞和B细胞攻击自身组织抗原而引起免疫损伤。 自身免疫病发病的关键因素是机体对自身组织抗原的免疫耐受被打破。现代免疫学认为，正常人体内存在自身反应性T细胞和B细胞，他们以相同的方式识别抗原提呈细胞上的自身抗原和外来抗原。机体是怎样只允许对外来抗原起反应，而对自身抗原无反应，即自身耐受的调节机制，是当代免疫学研究的热点。1989年，在德国柏林召开的第7届国际免疫学大会提出自身免疫是免疫学中有待攀登的最后一个高峰。人们对自身耐受的认识，主要经历了两个阶段。1959年，伯内特(Burnet)提出了克隆清除学说，认为机体的淋巴细胞在发育成熟过程中在胸腺要经历阴性选择过程。凡与自身组织抗原反应的淋巴细胞一律被清除。在正常情况下，机体无自身免疫反应，故该克隆清除学说一直用来解释自身耐受现象。然而在以后的研究中人们发现，在正常机体，存在有多种自身抗体及自身反应性T细胞和B细胞。为此有人提出克隆无能学说，它强调自身免疫反应存在于正常人体，机体存在自稳调节系统，使得自身反应性T细胞和B细胞无活性或活性较低，不足以引起自身免疫病。正常机体存在自身免疫反应这一观点已被大家所接受。然而在自身免疫病中自身耐受如何被打破，自身免疫反应如何失去控制而引起自身组织的免疫损伤，最终引起自身免疫病的机制是不清楚的。人们已观察到，有多种因素可触发自身免疫病，比如遗传、感染、激素、MHC－Ⅱ类抗原的异常表达以及应激等。故目前人们把自身免疫病看成是上述诸多因素综合作用的结果。某些自身免疫病，当病人的HLA抗原具有特殊的表型时(如B8、B27，DR3和DQw2)，或雌激素维持在较高水平的生育期妇女，或上皮细胞异常表达MHC－Ⅱ类抗原时，发病率明显升高。这些现象虽然对解释自身免疫病的病因有一定帮助，但只能说明部分病因。在人们试图寻找自身免疫病的机制时，感染和应激倍受关注。大量的临床报道表明，革兰氏阳性菌和阴性菌、分枝杆菌以及寄生虫感染均能导致自身抗体产生。像反应性关节炎、Reiter′s综合症和格林巴利综合症等疾病，常在病人患感染性疾病后出现。亦有资料表明，多发性硬化症与病毒感染关系密切，人类病毒性心肌炎与柯萨基B组病毒感染有关。上述结果均提示感染与自身免疫病关系密切。为此有人提出，当感染病原体与人体组织具有交叉抗原时，可通过分子模似作用诱生自身免疫病。Holoshitz从佐剂性关节炎的大鼠体内分离到1株T克隆细胞A2b，将其过继给正常鼠能引起严重的佐剂性关节炎。A2b能识别结核杆菌的1个蛋白分子，又能识别关节滑膜组织中的1个糖蛋白分子，用基因工程分离上述两分子的表位，证明两者9个氨基酸的多肽中有4个氨基酸是相同的。孙兵认为，结核杆菌的蛋白分子与关节滑膜组织中糖蛋白分子结构的相似性是佐剂性关节炎的主要病因。这一看法在类风湿性关节炎病人身上得到证实，从而第1次在动物实验研究和临床观察中提出细菌感染可通过分子模拟作用诱致自身免疫病的观点。机体在应激状态下，即受到各种生理的或非生理的刺激时，宿主细胞和病原体均能产生热休克蛋白(HSP)。1979年，Henderix首次从大肠杆菌中分离到HSP，命名为GroEL。以后的研究资料表明，HSP广泛存在于细菌体内。近来发现，热休克蛋白与自身免疫病关系密切。HSP即细菌的免疫优势抗原，在感染过程中除细菌本身产生外，感染的宿主细胞亦能产生。由HSP引起的免疫反应有两种：一是保护作用，即有助于机体清除病原微生物；二是引起自身免疫反应，即针对HSP的免疫活性细胞和效应物质，亦能通过分子模拟作用，与HSP有交叉抗原的自身组织抗原结合，引起免疫损伤。在佐剂性关节炎大鼠体内已发现1个分子量为65000的HSP分子，在关节滑膜细胞中能高度表达，且HSP65浓度的升高与关节损伤成正相关。最受人们关注的是60000的HSP。发现HSP60蛋白结构有50%与哺乳类动物具有同源性。在人类的类风湿性关节炎病人的血清和关节腔滑液中发现HSP60浓度明显升高，其升高的程度与病情严重程度成正比。进一步研究表明，不仅是感染，温度和精神紧张等因素亦能诱生HSP。有人提出热休克蛋白在组织细胞中的高度表达可能是自身免疫病的共同机制。综上所述，自身免疫病的病因有多种，目前对其发病机制不是很清楚，故对自身免疫病始终无有效的治疗手段。以往使用糖皮质激素和环磷酰胺等非特异性免疫抑制剂治疗自身免疫病，虽能缓解症状，但不能根治，且副作用大，不能广泛使用。选择性抑制T细胞功能的免疫抑制剂环孢素A，能抑制淋巴因子释放，可迅速控制自身免疫病的病症，在临床上治疗重症肌无力和类风湿性关节炎有显著疗效，但仍不能根治。在动物实验中，对多种抗原诱导的自身免疫病，环孢素A显示出有效的预防作用和治疗作用。为了从根本上治疗自身免疫病，人们把注意力集中到在自身免疫病效应机制中占据中心环节的自身反应性T细胞上。1991年9月，在英国牛津举行的国际免疫学大会上，有关T细胞激活的免疫治疗受到高度重视。为此有人提出，这种免疫治疗方法用于治疗自身免疫病，将是一个划时代的革命。T细胞免疫治疗的靶点是由T细胞受体与抗原提呈细胞上的抗原和MHC分子组成的3分子复合物。故这种治疗包括针对抗原、T细胞受体和MHC分子3个方面。人们已观察到，一些抗原经肠道进入机体，可在肠道粘膜局部引起B细胞反应，但在全身可诱导机体对该抗原的免疫耐受。这种抑制作用是由CD8+细胞介导的。Brod等报道，用髓鞘磷脂蛋白给大鼠口服，可完全抑制实验性脑脊髓炎(EAE)的复发。这种抗原经肠道诱导的全身性免疫耐受，尽管机理不是十分清楚，但它为防治致病性抗原已清楚的自身免疫病提供了可能性。目前正应用髓磷脂蛋白的各种口服制剂治疗多发性硬化症。T细胞通过其受体与特异性抗原结合而引起免疫反应。Hafler用抗CD4和CD2单克隆抗体治疗多发性硬化症有一定的疗效。这一治疗方法旨在清除体内致病性T克隆细胞。亦有人应用T细胞受体的合成多肽免疫大鼠，防止EAE的出现。1981年，Cohen等在EAE大鼠体内首次分离到1株T克隆细胞，经放射处理后，预先免疫大鼠，可完全防止EAE的出现。1988年，Cohen和Van Eden又在佐剂性关节炎大鼠体内分离到两株T克隆细胞，1株为A2b，可把疾病过继给正常鼠；另一株为A2c，预先免疫大鼠可防止佐剂性关节炎的出现。为此，这种调节自身免疫反应的T细胞疫苗，用于治疗自身免疫病很受重视。在T细胞识别抗原的过程中，MHC－Ⅱ类抗原必须同抗原一起提呈给T细胞，才能激活T细胞。Wraith用MHC的阻断多肽治疗EAE有显著疗效。Boitard用抗I-A单克隆抗体治疗糖尿病小鼠，能阻断疾病的发生。虽然MHC抗原分子的阻断肽和抗MHC单克隆抗体治疗自身免疫病有一定疗效，但对于不同的个体，MHC分子不同，这种个体差异使其推广应用受到限制。针对T细胞激活的免疫治疗，为人类最终攻克自身免疫病带来了希望。它使得人们从经典的化学药物治疗的，只注重缓解症状，转移到寻求自身免疫病的病因和重建自身耐受为主的免疫治疗。随着细胞克隆技术和基因工程等分子生物学技术的发展，人类对自身免疫病的认识会逐渐深入。最近，Cohen和Douglas提出免疫侏儒学说，认为机体存在有淋巴细胞网状系统调节自身免疫反应，加强自身免疫效应细胞和调节细胞间的联系，重建自身耐受，是治疗自身免疫病的关键所在。应用T细胞疫苗刺激和增强体内自身免疫的调节机制以及对抗HSP的致病性，而保留其免疫保护作用的研究有着深远的意义。【参考文献】：1 Mowat A M．Immunol Today，1987，93～982 Cohen I R．Sci Am．，1988，258：34～423 Borel J F A．Clin Immunol Immunopathol．，1989，53：S7～S164 Kiessoing R．Immunolgical Rev．，1989，4193：318～3395 Schwartz R H．Science，1990，243：1349～13576 Wonfield J B．Curr Top Microbiol Immunol．，1991，163：161～1897 Van Eden W．Immunol Rew，1991，121：1～288 Brod S A，Sabbagh A，Ann Neurol，1991，29：615～6229 Miller A Hafler D A．FASEB J，1991，5：2560～256610 Cohen I R，Young D B．Immunol Today，1991，12(4)：105～110(上海医科大学药学院药理教研室孙兵撰；李晓玉审) |
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