| 单词 | 蛋白质卷曲 |
| 释义 | 【蛋白质卷曲】 蛋白质卷曲又称蛋白质折叠(Protein Folding)。蛋白质的生物功能是由其复杂的空间结构决定的，而蛋白质合成却只能给出线性的氨基酸序列。实验中发现，对于大多数简单的球状蛋白质来说，多肽链在体外完全伸展后，能够自发地卷曲回到天然状态。因此，蛋白质空间结构是由一级结构决定的。这个用一维信息编码三维结构的过程就称为蛋白质卷曲，它是当今生命科学急待解决的重大基础课题(有人称之为破译生命的另一半密码)。 蛋白质卷曲规律的阐明对相关学科的发展有深刻影响。例如，蛋白质空间结构预测问题；全新蛋白质分子设计问题；以及基因工程产物的复性、复活问题等等，都与蛋白质卷曲密切相关。早在20世纪30年代，包括我国学者吴宪在内的一些科学家就注意到蛋白质的变性问题。50年代末，安菲森(C．B．Anfinsen)基于对核糖核酸酶A的研究，提出了“一级结构决定空间结构”这一命题之后，一批从事生物、物理、化学的工作者加入到蛋白质卷曲研究队伍中来。蛋白质卷曲的密码 也称立体化学码。有许多实验结果支持卷曲密码的存在。例如；枯草杆菌蛋白酶在酶原阶段可以正确卷曲，但成熟的酶由于N端剪切掉一段，体外伸展后，就不能再正确卷曲。理论计算的结果也支持卷曲密码的存在。卡普拉斯(M．Karplus)等人指出，对于一个长度为100个残基的蛋白质，若从可能的构象中随机筛选出一个特定的构象，需要时间为1050年。这说明蛋白质卷曲不可能是随机的。尽管多数作者都承认存在卷曲密码，但目前对这密码的构成形式一无所知。有一点可以肯定，就是这密码形式极为复杂，蛋白质空间结构(比较一级结构而言)的保守性以及α／β两可肽的普遍存在说明了这一点。金(J．King)曾在1989年提出“分散－相关”模型，注意到先生成的构象对后生成的构象的影响，在思考问题的方式上有一定进步。蛋白质的体外卷曲与体内卷曲 现在进行的蛋白质卷曲研究工作都是在生物体外进行的，体外卷曲只能是肽链合成后的卷曲。目前尚不能准确指出体外卷曲能在多大程度上代表体内卷曲。但二者之间存在的不同点已为多数作者承认，即体内卷曲中可能存在着与肽链合成同步进行的过程。边合成边卷曲的一个实验证据来自肽链合成尚未结束的β－半乳糖苷酶(未脱离核糖体)已具有酶的活性，并且可与抗体起反应。也有实验资料表明卷曲可能发生在肽链合成完成之后。例如，细胞色素C的C端螺旋与N端螺旋是最早形成的结构，这可能暗示着，卷曲一开始就要求远程作用。邹承鲁(C－L．Tsou)于1988年综合上述两种情况，认为卷曲在转译过程中即已开始，随着肽链的延伸，其空间结构不断调整，调整过程在合成终结之后才完成并达到天然态构象。80年代末，许多在体内卷曲中发挥作用的“助卷曲因子”被发现，如蛋白质二硫键异构酶、分子伴侣等，提示体内卷曲比以前想象的要复杂得多。蛋白质卷曲的起始点 80年代后期，由于高分辨率的核磁共振仪的出现以及二维核磁共振技术的完善，使解析蛋白质溶液构象的能力大大加强，寻找卷曲起始点成为可能。目前，起始点研究集中在以下几方面：(1)卷曲由非特异的疏水塌缩开始。已经发现用点突变法引入疏水性残基不影响葡萄球菌核酸酶天然态的稳定性，但会大大降低其伸展态的稳定性。另外，小肽也可以通过相邻残基的疏水作用而呈现有序结构。(2)二级结构生成作为卷曲起始点。近来关于小肽在水溶液中能生成稳定二级结构的报告越来越多。如已发现核糖核酸酶A的N端13肽在水中形成稳定的α螺旋。除α螺旋而外，β转角的研究也很活跃。狄林(H．J．Dyson)等人发现YP×DV能够形成β转角结构，当用不同的残基置换X时，β转角的含量与用Chouδ Fasman的方法得到的转角形成几率存在相关性，这可能意味着天然态的β转角只是由近程作用决定的。形成转角的肽段有可能作为卷曲起始点。(3)特殊成键作用启动卷曲。奥斯(T．G．Oas)等人分别合成了牛胰蛋白酶抑制剂(BPT1)的43～58肽段和20～33肽段，当两个肽段由(30～51)二硫键连接起来时，各自都表现出在天然态分子中所取的构象。(4)伸展态中的有序结构启动卷曲。近来，对伸展态的研究不断加深，现在看来，用各种方法变性的蛋白质多肽链并不像以前想象的那样松散，而是不同程度地存在一些有序结构，这些结构可能作为构象胚胎而启动蛋白质卷曲。卷曲中间态 (1)熔球态。经典的蛋白质二态理论(二态为天然态和伸展态)曾经束缚了卷曲中间态的研究。在70年代中期，桑岛邦博等人以及普蒂林(O．Bptitsyn)小组在罗曼(K．Kronman)等人工作的基础上，在α乳清蛋白和碳酸酐酶中发现存在稳定的卷曲中间态。后来陆续在一些小蛋白中发现类似的中间态，并在80年代中期命名为熔球态。现已证明熔球态广泛存在，并且证明通过卷曲动力学研究得到的熔球态与平衡态熔球态的结构相似。熔球态的特点是，它具有天然态的二级结构，但三级结构不完整，它比天然态有较多的疏水暴露。(2)与二硫键相关的中间态。克莱顿(T．E．Creighton)从70年代开始对BPT1进行了系统的、深入的研究，通过控制氧化还原条件，捕捉到一系列与二硫键相关的卷曲中间态，阐明了(30～51)单S－S键中间态的重要性，并发现BPT1的卷曲存在重排途径。蛋白质卷曲途径 对于蛋白质是循单一途径卷曲还是多途径卷曲曾经有过激烈的争论，现在尚不能说已有定论。在比较了众多的模型之后，克莱顿认为BPT1的卷曲途径有一定代表性。卷曲开始时，伸展态与少数几个有序结构可逆地快速互变，趋动有序结构生成的力是疏水作用。在不断的构象互变中，有些结构具有天然态样的构象从而接近卷曲过渡态，如果过渡态有较高能障，则构象重组和变异可能发生，这类似于BPT1中的二硫键重排反应。一旦通过过渡态，天然态构象大部分都已生成，剩下的是构象微调，这一步类似于BPT1中的14－38二硫键的生成，速度很快。可见，这个模型在卷曲起始时是主张多途径的，但经历共同的过渡态，因此，整个卷曲途径是由多途径逐步过渡到单一途径的。目前，蛋白质卷曲研究进入飞速发展时期，正如《生物学中的机会》一文指出的：卷曲问题取得重大进展的时机已经成熟。近期的研究热点在于：(1)方法学上将分子生物学方法与多维、杂核核磁共振方法引入卷曲研究中来，这是使卷曲研究获得重大进展的根本保证。(2)卷曲起始点与中间态的进一步探索。(3)加强多肽片段卷曲研究以强调结构域的独立性和重要性。(4)用含N端在内的不同长度的肽段模拟新生肽链的卷曲。(5)分子伴侣介入卷曲和多亚基蛋白的装配问题。(6)各种类型的理论研究，如能量优化，分子动力学方法等。值得一提的是我国已批准蛋白质卷曲问题为八五期间重大基础研究课题的立项申请。(中国科学院上海有机化学研究所石颖博士撰；许根俊审) |
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