结合抑制物,科学常识,科技常识,高科技,科学理论,英汉词典,翻译,参考文献">
单词 | 苯二氮结合抑制物 |
释义 | 【苯二氮结合抑制物】 拼译:diazepin-binding inhibitor(DBI) 苯二氮(BZD)类药物是临床广泛使用的抗焦虑药。哺乳动物脑制备的突触膜上存在着高亲和力的BZD受体,但BZD受体的特异配基安定和β-卡波林对人及各种动物可引起不同的行为效应。在大鼠,Diazepam引起拮抗对峙格斗和减轻焦虑反应,而β-Carboline衍生物则引起对峙格斗及焦虑反应。一系列报道推测BZD受体的配基调节GABA受体,在离体标本某些配基负向调节突触膜上GABA受体,另一些配基呈正向调节作用;推测在整体情况下,前者起对峙格斗原作用,后者起拮抗对峙格斗作用。为证实这些推理,人们寻找可能存在的BZD受体的内源性配体。 A.Guidotti(1983)首先从大鼠脑中分离出分子量为10kda的多肽。由于它可将Diazepam从GABA受体的BZD结合部位置换出来,故称为Diazepine-binding Inhibitor(DBI)。M.Shoyab等(1986)从牛脑肝脏和人脑中分离出具有86个氨基酸的多肽,称之为内源性BZD样物质。随后,Z.M.Chen等(1988)从猪小肠分离出可抑制葡萄糖引起胰岛素释放的多肽;M.J.Besman等(1989)从牛肾上腺分离出可使胆固醇由线粒体膜外进入膜内进而促进孕烯醇酮合成的多肽;I.B.Mogensen等(1987)和J.Knudsen等(1989)从牛肝脏和大鼠肝脏中分离纯化出与乙酰辅酶A有高度亲和力但不与游离脂肪酸及游离辅酶A结合的蛋白质,称之为乙酰辅酶A结合蛋白(ACBP)。它们的氨基酸序列分析表明,来自不同种属动物外周组织的多肽或蛋白质与大鼠脑及人脑中的DBI有高度的同源性。一般认为DBI和它的中间产物DBI17-15(TTN)、DBI33-50(ODN)是经过两类结合部位对GABAA受体起作用的内源性调节物的候选者。BZD识别部位 脑内存在两类BZD识别部位,各自与特异的蛋白质有关。“中枢”BZD识别部位普遍存在于神经元,它跟以配基控制的Cl-通道的受体有关。“外周”BZD识别部位通常在神经胶质细胞。它优先与线粒体膜外的蛋白相联,调节胆固醇进入线粒体内膜,而线粒体内特定细胞色素p450催化胆固醇转化成孕烯醇酮。除脑外,在外周类固醇能细胞(肾上腺和睾丸)、肾脏Henle环的上皮细胞及肝细胞也有丰富的线粒体BZD受体(MBR)。DBI的定位 在大鼠脑和人脑中,DBI样免疫反应(DBILI)和DBImRNA的最高浓度出现在小脑、下丘脑和网状丘脑核,海马的DBI浓度大大高于基底结。在大鼠的外周组织中,肝脏、睾丸、十二指肠及肾上腺皮质的DBI浓度最高。神经元与其他类型细胞相比较,DBI的亚细胞分布存在着本质的差异。DBI在神经元胞内直接合成,位于突触的囊泡内,当膜去极化后被释放。与此相反,在培养的星状胶质细胞和几种外围组织中,DBI似乎与囊泡无关,也不因去极化而被释放。DBI的生物效应 1.经GABAA受体上BZD结合部位介导的作用:(1)GABA离子通道门的变构调节。DBI抑制结合到突触膜制备的GABAA受体,这一效应的生物学意义,通过研究DBI对GABAA受体通道门控制GABA调节作用得以阐明。Borman(1988)和McDonald(1986)对大鼠胚胎脊髓神经元采用全细胞膜片钳制技术证明,当GABA不存在时,uM浓度的DBI不影响GABAA受体的通道门,但降低能被GABA激活的Cl电流,并可被BZR拮抗剂Flumazenil所抑制。在重组的大鼠GABAA受体,DBI(1-50uM也同样是负向调节GABA的反应。(2)诱发实验性对峙格斗行为。在大鼠Vogel行为试验中,侧脑室内注入DBI可完全逆转diazepam的拮抗对峙格斗效应,这种对峙格斗原效应可被Flumazemil所拮抗。2.经线粒体上BZD结合部位为介导的作用-调节神经类固醇的合成。一系列证据提示DBI和它的中间产物在对应激的适应中可能是重要的。例如高浓度的DBI出现在下丘脑和杏仁核这两个重要脑区,其调节作用包括引起忧虑、应激反应的适应及攻击等行为。近来,Roy等(1989)还发现CSF中DBI和促肾上腺皮质释放因子(CRF)含量与内源性抑郁的严重程度之间存在着显著的相关性。此外,在原始培养的大鼠睾丸的Leydig细胞和肾上腺皮质细胞,MBR的配基(4,-chlorodiazepam,PK11195,alpidem,diazepam)使线粒体内的胆固醇转化成孕烯醇酮。研究DBI对神经类固醇合成中的作用时发现,神经胶质细胞,由于MBR的作用使DBI能刺激神经类固醇的生物合成,可能通过这种类固醇产物正向或负向调节GABAA受体对GABA的反应性,这种作用是发生在这种受体的跨膜区域的变构部位。M.J.Besman等(1989)指出,在离体条件下,ACTH和它的第二信使cAMP又控制肾上腺皮质中DBI的合成。在去垂体大鼠ACTH主要调节肾上腺中DBI的合成,而对脑的稳定状态的DBI浓度无影响,这提示DBI的合成受不同的细胞内信号所调节,或不同类型的细胞对MBR的利用方式不同。3.脑内DBI合成和转化过程的变化与GABA受体功能的反常有关:临床研究资料表明,有严重焦虑的重症抑郁患者,其CSF中DBI浓度增高,而且与焦虑的严重程度有关。另有报道,肝性脑病(HE)患者CSF中DBI和它的中间产物浓度增高,并与肝性脑病的临床评级显著相关。而HE病人意识水平的降低被认为是以脑内DBI为介导的GABA能神经传递状态增强的结果。在实验性BZD耐受大鼠给予BZD受体拮抗剂Flumazenil后,出现以震颤、抽搐、弓背、竖毛等症状为特征的戒除状态,这被认为是迅速将diazpam从胞内GABAA受体的BZD结合点置换出来,从而引起GABA能的水平迅速降低。根据BZD耐受大鼠的小脑及大脑皮层中DBImRNA的表达及DBI和ODN样免疫反应增强,说明BZD-耐受动物中GABAA受体向下调节可能是由于直接或间接增加对GABAA受体的负向变构调节剂利用的结果。4.与已知BZD结合点无关的DBI作用涉及胰岛素释放及脂肪合成的调节:(1)猪小肠中的DBI(10-8M)能显著降低由葡萄糖引起的胰岛素释放,但不影响由高浓度葡萄溏引起的生长抑制素释放,说明该效应具有特异性。(2)当牛肝的DBI与羊的乳腺脂肪酸合成酶和中等长链乙酰转化酶一起温育时,促进中等长度碳链(C8-C18)乙酰辅酶A酯的合成。由于DBI与中长链脂肪酸的乙酰辅酶A酯有高亲和力(Kd0.1-0.2uM),DBI在肝脏有相当高的浓度,因此在肝脏DBI很可能是作为细胞内乙酰辅酶A酯的载体作用于线粒体三酰甘油合成系统。综上所述,DBI和它的中间产物可通过两种途径影响GABA能的传递:一是作用于细胞外特异的GABAA受体亚基变构调节部位上BZD的结合点。二是作用于胶质细胞MBR并刺激神经类固醇的合成,正向或负向调节GABAA受体的功能。因此,脑内DBI和它的中间产物浓度的变化与抑郁状态、焦虑性紊乱、肝性脑病等病理状态的关系都很难预测。为此人们必须弄清DBI如何影响类固醇的合成,从而促进GABA在GABAA受体上的作用,与这相对应的是对GABAA受体功能的抑制作用。预计这些问题通过重组受体及其功能的研究将会得到进一步的阐明。DBI可降低由于葡萄糖刺激引起的胰岛素释放,又能结合到中等长链脂肪酸乙酰辅酶A酯,这两个作用在生理学和病理学上均有重要意义。尤其因DBI降低由葡萄糖引起胰岛素释放是特异的,也许可作为一种激素或神经内分泌物质调节胰岛素的释放。然而,究竟DBI是神经递质还是一种内分泌激素或者两者兼而有之,是有争议的问题。Y.Z.Chen.等(1991)报道,一定剂量范围内DBI本身不具有镇痛作用,但侧脑室内或静脉注射DBI都可增强小鼠的吗啡镇痛作用,这提示DBI可作为疼痛的调节剂。J.Y.Wang等(1989)从狗脑分离出来由109个氨基酸酸组成的PPC肽,氨基酸序列与DBI约有80%同源性,但PPC有抗吗啡镇痛作用。上述现象说明,吗啡镇痛效应的强与弱,还分别受到两类多肽的影响,一类是增强镇痛效应的多肽,如DBI;另一类是拮抗镇痛效应的多肽,如PPC等;它们的作用机理应从分子生物学角度深入探讨。【参考文献】:1 Besman M J,Yanaginashi K,Lee T D,Kawamnra M,Hall P F,Shively J E.Identification of des--Gly-Ile)-endozepine as an effector ofcarticotropin-dependent adrenal steroidogeneses:stimulation of cholesterol delivery is mediatied gby the peripheral benzodicazepine receptor.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1989,86:4897~4891.2 Rasmussen J T,Borchers T,Knudsen J.(1990)Comqarison of the binding affinities of acyl-CoA-binding protein and fatty-acidbinding protein for long-chain acyl-CoA esters.Biochem.J.1990,265:849~855.3 Wang J Y,Zhou S,Watt K W,Shimuzu M,Chen Y Z,Liao S,Lee P J,Chen Y H.Isolation and identification of endogenous antimorphine peptide from dog brain.J.NeuroChemistry(1989)52.supplement Sill4 Malhevbe P,Sigel E,Baur R,Persohn E,Richards J G,Mohlen H. Functional characteristics and sites of gene expression of the a1,β1,γ2-lsoform of the rat GABAA receptor.J.Neuroscience,(1990,10(7):2330~2337.5 Rasmussen J T,Borehers T,Knudsen J.(1990)Comqarison of the binding affinities of acyl-CoA-binding protein and fatty-acidbinding protein for ong-chain acyl-CoA esters.Biochem.J,1990,265:849~3446 Krueger K E,Papadopoulos V.Peripheral-type benzodiazepine receptors mediate translocation of cholesterol from outer to inner mitochondrial memhraues in adrenocaortical cells.J.Biol.Chem.,1990,265:15015~150227 Costa E,Guidotti A.Minireview:Diazepam binding inhibitor(DBI)A peptide with multiple biological actions.Life Sciences,1991,49(5):325~344.8 Papadopoulos V,Berkovich A,Krueger K E,Costa E,A Guidotti.Diazepam binding inhibitor and its Processing Processign products stimulate mitochondtial steroid biosynthesis via an interaction with mitochomdrial benzodiazepinericeptors.Endocrinology,1991,129(3):141~14889 Massotti M,Slobodyansky E,Konkel D,Costa E,A Guidotti.Regulation of diazepam binding inhibitor in rat adrenal gland by adrenocorticotropin,Endocrinology,1991,129(2):591~59610 Chen Y Z,Wang J Y,Zhou S,Shoyab M.Bovine endozepine potentiates morphine analgesia in mice.Life Sciences.1991, 48:7983(中日友好医院陈玉珍副研究员撰) |
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