| 单词 | 脑膜炎球菌菌苗 |
| 释义 | 【脑膜炎球菌菌苗】 拼译：meningococcal vaccine 流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)是由奈瑟氏脑膜炎球菌所致的一种急性呼吸道传染病，可在世界范围内引起周期性流行。A、B及C群菌是主要致病菌群，约占95%左右。Y群及W135群也偶有散在发生。菌苗接种是预防流脑的一项有效措施。 脑膜炎球菌的细胞壁是由群特异多糖、蛋白质、脂多糖(LPS)及类脂所组成。群特异多糖是流脑菌分群的物质基础，蛋白与LPS可用于分型。目前已分成A、B、C、D、X、Y、Z、W135、29E、H、I、K等13个血清群。其中H、I及K群是我国丁绍卿等发现与建立的，已被WHO承认。这些群特异多糖的化学结构现已搞清。蛋白及LPS是型特异抗原。国内外学者先后利用细菌素、血凝、杀菌力试验、脂多糖、外膜蛋白、固相放射免疫、酶电泳图谱和全菌体ELISA等方法对流脑菌进行分型以及McAbs分亚型。早在1912年国外就报道过流脑全菌体及溶菌菌苗，但由于效果未能肯定故未使用。磺胺问世后，即为预防和治疗流脑的首选药物。40年代出现耐磺胺菌株，故又转到菌苗的研究。Kabat曾用流脑多糖抗原在志愿者中试验，发现分子量只有5万，故无效；之后证实只有大于10万以上者效果较好。1969年Gotschlich成功地研制出高纯度、大分子量的A群的及C群的多糖菌苗，并经多次现场考核，证实安全有效。对大年龄组儿童及成人一次注射，保护率可达90%左右，并能持续3～5a。目前国外已有A群、C群、A+C群及A+C+Y+W135等单价、二价及四价流脑多糖菌苗，可预防除B群外的其他菌群所致的疾病。1967年国内开始制造流脑菌体菌苗，皮下注射3次，全身中强反应率达10%～40%；效果差。后用氢氧化铝吸附，中强反应降至1%～2%，但效果仅为50%左右。1972年，北京生物制品研究所首先研制提纯菌苗，纯度稍差，但工艺简便。，曾连续4年在37个流行现场观察了1640944人，其中免疫组783921人，对照组857023人，平均保护率为82．14%，并对1286人进行抗体检测，免疫后血凝抗体可升高4～5倍。之后全国各生物制品研究所均按WHO规程研制流脑A群多糖菌苗，采用发酵罐通气培养，沙培离心，十六烷基三甲基溴化铵沉淀，酒精及酚提取，所获制品符合WHO规程要求，1980年，北京、上海、武汉等地的生物制品研究所同获卫生部甲级科研成果奖，并正式投产使用。一次皮下接种30μgA群多糖，对学龄儿童及成人保护率可达90%左右。由于国内近30年主要流行A群，故目前国内仅生产A群多糖冻干菌苗。现已证实，流脑B群多糖无免疫原性，即使反复接种，也只能产生IgM类抗体。究其原因，B群多糖是α(2→8)－N－乙酰神经氨酸聚合物，不能诱导产生补体介导的血清杀菌作用；B群多糖分子内部脂化作用可改变其多糖三维结构，在人体神经节苷脂上和多数胎儿及新生儿脑组织中发现α(2→8)链状唾液酸残基破坏了对菌苗的耐受力；B群多糖易被神经氨酸酶解聚而失去抗原性。之后发现B群蛋白抗原是有效免疫原，从而国内外不少学者进行了B群蛋白菌苗的研究，虽然已近10余年，但至今WHO无正式流脑B群菌苗规程及商品化菌苗。近年在欧美很多国家B群是常见的致病流行菌群，几占50%～80%，故对B群蛋白菌苗的研制较为突出与广泛。Frasch等研制的B群外膜蛋白菌苗，曾采用多种方法培养和提纯，先后用Triton 100、Tris-EDTA－去氧胆酸钠等方法提取蛋白抗原，并用去污剂Brij 96选择性去除LPS。经多次少量志愿者观察，发现蛋白系颗粒性抗原，溶解度差，效果不好。之后，Zollinger于蛋白抗原中加入高分子量多糖(C群)，在南非观察效果较好。1984年Wang在国际上首先报道用Al(OH)3吸附B群蛋白，在小鼠体中有明显保护效果。之后用此菌苗在人体证实，反应轻微，免疫后人体杀菌抗体可增高2～3倍。1988年王立亚等也报道了大规模培养与提取流脑B群外膜蛋白抗原的研究，并在第六届国际流脑学术会议上作了交流。Zollinger也报道了Al(OH)3吸附的蛋白菌苗免疫后ELISA抗体滴度增高10倍以上。1990年，在柏林举行的第7届国际流脑会议上，挪威Rosenqvist等应用B群15型蛋白抗原与C群多糖以Al(OH)3为吸附剂，对18万中青年进行流行病学效果观察，证明无严重反应，能产生杀菌抗体。1991年在挪威的一次流脑专业会议上，古巴也介绍了流脑B群蛋白与C群多糖混合的液体Al(HO)3吸附菌苗，曾对106000名11～14岁学生及133600名6个月～24岁成人进行现场效果观察，获得83%～98%的保护率。该菌苗在古巴已有商品化制品，并出口至巴西等流行B群的国家。尽管目前B群蛋白菌苗仍在研制中，但有的学者认为一种血清型蛋白和亚型蛋白所诱导的保护作用是有限的，最好能有3～4种血清型蛋白，可在不同地区、地理环境和特定时间使用这种蛋白菌苗。细菌荚膜多糖菌苗预防疾病近20年来对控制疾病流行效果显著；但对婴幼儿效果差。目前应用最多的办法是改变多糖抗原的性质，使之成为T细胞依赖抗原。Jennings应用过碘酸氧化和赖氨酸直接连结得到A、B、C群多糖与破类(TT)结合菌苗。Beuvery应用两种方法将A群多糖与TT结合。我国上海生物制品研究所也以A群多糖－精破类联成结合菌苗，已申报进行人体观察。目前只有嗜血b型流感杆菌有多糖－蛋白结合菌苗，已获WHO批准并有商品化正式产品，其他尚无流脑多糖－蛋白的结合菌苗。结合菌苗是解决婴幼儿免疫问题的方向，但也有一定难度与问题，如生产手续繁琐，价格昂贵，并缺乏有效的检定方法与指标。我国目前对婴幼儿作两次A群多糖菌苗注射，起到一些增强免疫的作用。近年又提出一些新的研究方向：荷兰Poolman提出第2代流脑蛋白菌苗，将外膜蛋白中的第1类蛋白(可诱导杀菌抗体)应用基因工程技术将其含有的两个独立亚型特异决定簇，通过DNA重组插入流脑菌株中，以便增强其杀菌力活性。美国FDAFrasch也提出流脑第2代菌苗，将B群蛋白与C群蛋白混合，并在培养过程中加入EDDA以便螯合无机铁，能增加蛋白分子量(70000及108000KDa)，在动物体中证明有效。美国NIH分子生物学试验室报道—种新的多糖－蛋白结合菌苗。大肠杆菌K1亦能引起脑膜炎，但大肠杆菌K92的荚膜多糖与大肠杆菌K1、C群及B群脑膜炎球菌均具有相同的荚膜结构，故Devi和Robbins等将大肠杆菌K92的多糖与破类结合，据谓能预防大肠菌K1、B群及C群引起的3种细菌性脑膜炎，已在动物体中证实有效，同时将制备大量菌苗进行临床观察。【参考文献】：1 王立亚．脑膜炎球菌感染的免疫学，传染与免疫，1986，35～422 Frasch CE．，Bacterial Vaccines．Production and control of Neisseria meningococcal vaccines．Bacterial vaccines，1990，123～1453 卫生部北京生物制品研究所．A群流脑提纯菌苗、多糖菌苗的制备、检定及流行学效果调查，中华微生物学免疫等杂志，1981，1：1～174 王立亚．B群脑膜炎球菌菌苗研究进展，国外医学预防诊断、治疗用生物制品分册，1990，13(4)：1505 Wang LY，et al．Development of Neisseria meningitidis group B 2b protein vaccine and evaluation in a mouse model．Infect Immun．1984，46(2)：4086 Frasch CE，et al．Antibody response of adult to an aluminum hydroxideadsorbed Neisseria menigitidis serotype 2b protein-group B polysaccharide vaccine．J Infect Dis，1988，158(4)：7107 王立亚，等．一种大规模培养与提取B群脑膜炎球菌蛋白抗原的简化方法及其检定，中华微生物学和免疫学杂志，1989，4(3)：1778 Rosenqvist E，et al．Human antibody responses after vaccination with the Norwegian group B meningococcal outer membrane visical vaccine．NIPH Annels，1991，14(2)：22～1692 Boyes W K，et al．Produced ty chlorodimeform．Neuropharmacology，1985，24(9)：853～8609 Sierra GVG，et al．Efficacy evaluation of the Cuba vaccine VA-MENGOC-BC against disease by serogroup B Neisseria meningitidis．Proceeding of the Seventh International pathogenic Neisseria Conference，1990，129～13410 Poolmen JT，et al．Second generation meningococcal OMP-LPS vaccine．NIPH Annels，1991，14(2)：233(卫生部北京生物制品研究所邱清韵高级工程师撰；王立亚审) |
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