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单词 定量构效关系
释义

【定量构效关系】
 

拼译:quantitative structure-activity relationships,QSAR
 

为借助化合物的物化参数或结构参数,以一种数学的模式表示有机小分子化合物(底物、抑制剂、激动剂、拮抗剂等)与有机大分子化合物(酶、受体、细胞、组织、动物或人体)间的相互作用的情况。研究药物的QSAR可以根据所得的数学式预测化合物结构变化所引起的生物活性的定量变化,避免合成生物活性不佳的化合物,以减少人力、物力的浪费,提高药物设计的成功率;也可以根据QSAR的结果对药物与受体间相互作用的本质有更多的了解。

19世纪末英国Fraser和苏格兰Crum-Brown就提出化合物的生物活性与化学结构间存在着函数关系的设想。其后,Richest提出有机化合物的麻醉作用与其水溶度成反比,Meyer-Overton指出麻醉作用与有机化合物的油/水分配系数呈平行关系。Fuhner认为同系物产生相等麻醉作用所需的浓度随碳原子数目的增加而以几何级数递减。这些都因其只涉及麻醉作用,缺乏普遍的意义。Ferguson在前人工作的基础上提出生物活性非特异性化合物的生理作用与其分配常数如溶解度、分配系数、蒸汽压等存在线性关系。由于生物活性的复杂性,仅用单参数把结构与生理作用关连起来的企图均未收到很大的效果。60年代计算机的逐渐普及使人们有可能用多参数研究化合物的结构与生物活性的关系。1964年C.Hansch与藤田稔夫提出了同源物(Congeners)的生物活性与其物化参数的线性自由能的相关式,以后发展为非线性的相关式。同年,Free和Wilson提出了同源物的生物活性与de novo结构参数相关的Free-Wilson方法。1976年Kier和Hall提出了使用结构拓扑学参数的分子连接性方法。这些方法在研究化合物的定量构效关系及药物设计方面均起了重要的作用。其中尤以Hansch-藤田方法应用最普遍,最有成效。量化计算的发展,使人们有可能应用量化参数研究定量构效关系,并充实了Hansch方法所使用的参数。70年代末分子力学及计算机分子图形学在药物构效关系研究中的应用,拓宽了定量构效关系研究领域。在此基础上,80年代末期提出的三维定量构效关系(3D-QSAR),使人们得以从三维空间了解药物与受体的相互作用,能够直观地进行药物分子的设计。

实现定量构效关系需要具备3个条件,即:化合物的结构参数化,生物活性的定量化或半定量化及将结构与生物活性关连起来的数学模型。定量构效关系可用下列通式表示:

生物活性=f(物化参数和/或结构参数) (1)

(1)式的可信性及可能说明的问题,取决于所选用的数学模型,使用的参数,数据的质量及数据组数的多少。

Hansch-藤田方法的定量构效关系式为:

logl/C=aπ-bπ2+cσ+dEs+k (2)

(2)式系根据药物在体内的转运及药物与受体的相互作用所推导出的。其中logl/C为有机化合物的生物活性,C为产生同等生物活性所需的化合物的摩尔浓度,π为取代基的疏水性常数,σ为取代基的Hammett常数,E5为取代基的Taft立体参数,a、b、c、d、k等系通过多元回归分析得到的数值。Hansch方法使用取代基的物化参数把化合物的结构参数化。为使这些参数间没有共线性,以保证各参数具有独立的贡献,在取代基的设计上需加以注意。可根据聚类分析的分组来选择取代基团。Hansch方法使用的物化参数可分为疏水性、电性及立体性3类。其所使用的疏水性参数主要为π,尚有脂水分配系数(1ogP)、薄层层析或纸层析得到的ΔRm[Rm=log(1/Rf-1)]和高效液相层析的化合物的保留值(log K′)等。使用的电性参数主要为Hammett σ,尚有其有关的电性参数如σ+,σ,R,F等,还有Taft σ*,偶极矩(μ)和量化参数等。使用的立体参数有Taft Es,克分子析射率(MR),Van der Waals体积及Verloop的多维立体参数(L,B1,B2,B3,B4,B5)等。这些参数除量化参数外均具有加和性。因此,可以根据产生强效作用所需的物化参数,反推出化合物的结构。也就是能够预测同源物的生物活性,进行定量药物设计。这些参数可以表示药物与受体间的作用力,因此应用Hansch方法进行QSAR研究,可以帮助了解药物与受体的相互作用情况,推测受体的图象。(2)式为π的抛物线方程,也可以是其他参数的抛物线方程。这是由多元回归分析计算时选择的结果。许多学者对Hansch方法的抛物线模型提出修正,其中以Kubinyi的双线性方程应用的较广。Hansch方法与计算机图形学相结合,可以更好地解释药物与酶等生物大分子间的相互作用,是Hansch方法的发展新阶段。Hansch方法应用于药物设计的成功范例有诺氟沙星、稻田除草剂S-47、抗抑郁药RS-2232、脑血管扩张药KB-2796、降血压药MY-5561等。

Free-Wilson方法的定量构效关系式为:

(3)式中a为母体化合物的生物活性,Xij为化合物取代基的denovo参数,即在i位置上j取代基的有或无,有这种取代基则Xij为1,无这种取代基时Xij为零。Gij为在i位置上j取代基的生物活性贡献。此数值为通过多元回归分析得到的数值。(3)式的含意为化合物的生物活性为母体化合物的生物活性与取代基对生物活性贡献之和。Free-Wilson方法在定量构效关系研究中使用的也较广。但由于对同源物生活性的预测只限于已经研究过的取代基,且其功能也只限于对同源物活性的预测,因此其应用不如Hansch方法普遍。

分子连接性方法的定量构效关系式为:

logl/C=a1X+b2X+c3X+……+k (4)

(4)式中1X、2X、3X等分别为化合物的1级、2级、3级连接性指数,即化合物的拓扑学参数。其计算方法为:i)式中δ为原子的支链数,即与除氢原子外相连的原子数,m为级数,即o-n级。a,b,c……k为由多元回归分析方法所计算出的数值。此法使用的参数mXt不需经过实验,只需要简单的计算即可得到,是本法的优点。但由于mXt的物理意义不明确,所得结果在推测最佳化合物的结构方面也有困难,故此法的应用受到限制。

其他定量构效关系研究方法还有判别分析法及模式识别法等。判别分析及模式识别法均可使用半定量的生物活性数据。它们所使用的参数既可以是物化参数,也可以是结构参数(包括拓扑学参数),也可以是二者的混合。模式识别法可应用于非同源物间的构效关系研究,且可用于先导物的发现是其优点。

以上定量构效关系研究方法所使用的参数都是基于二维结构得出的,故称为2D-QSAR。80年代末提出了3D-QSAR的研究方法,即依据三维结构参数研究化合物的定量构效关系。药物与受体的相互作用是三维空间的,因此,3D-QSAR应更接近于实际情况。3D-QSAR都需要根据药物的优势构象进行研究。因此,3D-QSAR实际上是QSAR与计算机图形学相结合的研究方法。3D-QSAR可分为受体结构已知,和受体结构未知两种情况。在受体(酶)的结构已知时可以将药物的优势构象与受体(酶)通过计算机图形学显示其相互作用的情形,结合2D-QSAR加以研究。目前只有很少数受体(酶)的结构是已知的,绝大多数是受体结构未知的。未知受体结构时,3D-QSAR的研究一般都是首先对激动剂或拮抗剂的分子构象进行优化计算,然后将被研究的化合物的优化构象彼此重叠,用不同的方法进行研究。比较分子场分析法(CoMFA)是目前应用较多的方法,其使用的结构参数为疏水势能,静电势能及立体排斥能。由于3D-QSAR尚处于建立方法阶段,故在药物设计方面尚没有明显的成效。

30年来定量构效关系的研究有了很大的发展,在预测同源物的生物活性,解释药物的作用机制,推测受体的图象及定量药物设计等方面均取得了一些成绩。但由于影响药物作用的因素十分复杂,而定量构效关系是建立在忽略一些因素的基础上,又由于对药物与受体相互作用还不真正了解,因此,定量构效关系在上述各方面的应用成功率还不高,有待于进一步的研究。3DQSAR已显示出其优越性,其中CoMFA方法还需要研究其他的三维参数。2D-QSAR由于可以处理大规模的数据,同时3DQSAR有些还要参考2D-QSAR的结果,因此,今后2D-QSAR仍会受到重视。

【参考文献】:

1 Hansch C.Drug Design New York:Academic Press.1971,1:271

2 Kier L B,et al.Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research,New York:Academic press.1976

3 李仁利.国外医学(药学分册),1983,2:65

4 Cramer R D,et al.J.Am.Chem.Soc.,1988,110(18):5959

5 吴吉安.国外医学(药学分册),1989,1:8

6 Fujita T.Comprehensive Medicinal Chemistry,Oxford:Pergamon Press.1990,4:497

7 Kubinyi H.Comprehensive Medicinal Chemistry,Oxford:Pergamon Press.1990,4:589

8 Ohta M,et al.J.Med.Chem.,1991,34(1):131

(北京医科大学李仁利教授撰;刘维勤教授审)

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