| 单词 | 受体的分子生物学 |
| 释义 | 【受体的分子生物学】 受体分子生物学是分子生物学中正在发展的分支科学，它是以先进技术来研究受的基因、分子结构以及其作用机理的科学，它承继了受体的药理、生理及生物化学的研究成果，并将其深入以阐明其作用实质，使它更好的联系医学实际。过去用提纯法已曾证明受体都是蛋白质，还带有醣及脂肪等，结构复杂，多存在于细胞膜上或细胞内，结合配基后它能将配基的作用发挥出来，以完成其对机体或细胞的应有作用。由于配基的种类极多影响机体的范围又非常广，深入研究确非易事，分子生物学的发展恰好有助于此。 从1960年到1980年药理学家J．Black与其他合作者应用药理学的研究方法完成了两种新药的研究并应用于临床，一种是组织胺H2受体的拮抗剂甲氰咪胺(cimetidine)，另一种是β肾上腺能受体的阻断剂心得安，前后化了十几年的心血，由此他获得了1988年的诺贝尔医学奖。在生理学方面早已提出的离子通道有了新的受体假说，又经用当时生物化学方法初步纯化了几种受体，如已得知像N－乙酰胆碱受体(一种Ca+1通道)是由5个亚基即α2βγδ所组成，这就为今后了解其结构与功能打下基础。在生化方面，除已分离纯化了某些受体分子外，对细胞内的类固醇受体做了比较详细的分析，明确了它在胞浆中先接受其相应的类固醇，以后又能通过核膜直接作用于活性染色质上，起着调节基因表达的功能。以上这些成就是可喜的，但受体究竟如何完成上述的作用，是否能用于其他，必需深入的研究，受体实际上是比另一些活性蛋白如酶更复杂更重要，实际意义似乎也更大，想象到其研究的难度也会更大些。从分子生物学的分类看，受体本都是蛋白质但又有糖化及脂化等，甚至不少受体可能还未发现或未搞清其结构，故只能以了解到的受体做以下的分类，从所处的地区应分为在细胞膜上、亚细胞器处及细胞浆或核内的，研究较多的是前者及后者。在细胞膜上，按受体分子结构及功能特点又大致可分为以下几类；(1)蛋白肽链较简单并只有一个跨膜区，功能也已明确为使配基进入靶细胞的，如低密度脂蛋白(LDL)受体。(2)蛋白链也简单只有一个跨膜区，但基功能主要是受体本身首先磷酸化，及一系列反应来完成配基效应的．如各种生长因子的受体。(3)蛋白链虽也只是一条链，但有数个跨膜区，其中大部分有多至7个跨膜区的，此类受体在执行功能时首先作用于G蛋白，然后再完成配基的效应，现统以R7G来代表，此类的代表如各种肾上腺能受体，只是亚类很多，另外还有其他种类的。(4)此类受体为多亚基蛋白，亚基的数目常有5个左右，形成一个可变的通道，每个亚基都比较复杂，肽链中常有多个跨膜区，跨膜间距即留在膜内外的肽链长短不一，其功能常是离子通道，如N－乙酰胆碱受体或GABA受体。(5)其他，包括一些尚未发现的。在细胞内的受体除没有跨膜区外，都有帮助整个受体穿过核膜的肽段，及能与基因结合的肽段，其他则与膜上受体类似，如都有配基结合区，常为二聚体等．这类受体的功能已知是参于调节基因的表达。至于亚细胞器上的受体也正在研究，报导较少，此处不多讨论。上述分类的依据，完全是由于有了基因工程技术后，得到完整的受体基因，再译出其整个受体的多肽链，又与可能存在的细胞部位关系分析而成，也许会有不足之处，但原则是正确的。因为各类受体的功能都已得到满意的解释，下面将举一些研究实例来说明。研究最早也是很清楚的要算LDL受体，生化学家MS．Brown与遗传学家JL．Goldstein长期合作用分子遗传学方法不仅解决了LDL受体分子结构(也是一种糖蛋白)，并结合此受体缺陷的遗传病，找出此受体基因的微小差错，与其影响功能的关系，由此他们在1985年获得了Nobel医学奖。此受体蛋白全长有839个氨基酸，其氨基端在细胞膜外，有292年氨基酸是配基结合区，但膜外总数有767个氨基酸，跨膜区只有22个氨基酸，膜内有50个氨基酸，所见的缺陷基因变异复杂并有多种。虽每处变异不多但影响很大。明显看到没有分子生物学的研究技术是难以完成的。有关生长因子、分化因子及一些多肽激素的受体结构很相似，有单肽链也有二聚体的，但都只有一个跨膜区，说明两链首尾以双硫键相联，这类受体总肽链较长，像表皮生长因子受体就有1186个氨基酸，膜外区有621个氨基酸，其中有丰富的半胱氨酸以双硫键及氨基端的复合型糖链稳定配基结合区，跨膜区只有23个氨基酸、为疏水区，胞内区由542氨基酸组成，其中就带有一个酪氨酸激酶的肽段，这是受体实现功能的首先磷酸化部位，以后才会有一系列反应来完成表皮生长因子的效应，这类受体亚类也很多，因对细胞生长发育关系密切，故目前研究的较多(A．Ullrich，1990)。对不少受体的结构与功能了解比较深入。肾上腺能受体是生理学研究的一个重点，现在已知不论哪一种肾上腺能的受体都是R7G型，当第1个β2型被分子克隆分析清楚后，又发现人类的光受体(light receptor)即与色盲密切相关的红绿光受体也是这类结构，即它们都属于R7G的亚类(L．J．Emorine，1989)。此类受体的肽链只是一条而且一般多只有400～500个氨基酸，像血管紧张素的受体只有325个氨基酸，大的如M－乙酰胆碱受体也只有不到600氨基酸。它们是以氨基端在膜外，随着肽链的延长，好象反复穿入膜内又穿出膜外那样，而形成了7个疏水跨膜区，羧基留在膜内。其中以跨膜区5至6之间肽链的长度变化最大，再加上其他肽链的变异，很自然会出现不同的分类，另外又有G蛋白也很复杂，故可分为多种，此类受体主要与神经系统关系密切，这类受体也是一个大类，其中包括有α1α2β1β25HTM1M2及多巴胺等等。目前有人正要根据其中分子结构的特点来讨论不同亚型的多样性与超家族问题，这明显对研究中枢神经系统及神经递质作用的微细差别有极大的好处。离子通道的研究至今仍存在两种分类法，即受体们控及电压们控，前者重点讨论配基的首要作用，后者强调的是电压变化及不同阳离子通过的关系。1987年有人把钙离子通道的一组以双氢吡啶为激动型配基的受体，用分子克隆法从家兔骨骼肌中得到其c－DNA，并获得其全部肽链结构，还比较了其结构上与一个压控钠通道的相似处。以及它们在兴奋－收缩偶联中的作用。此受体有1873年氨基酸，从氨基端开始(也在膜内)就以每组6个亲水片段(S1S2S3S4S5S6)在膜内外按α螺旋集中排列成一个结构域，共有4个结构域，其羧基端也在膜内。这也是它在T－管上的假想图，其中每个S4片段中都有5～6个碱性氨基酸如Arg或Lys，看来它们是造成电压改变、离子通道开关的关键。1989年他们又报导了另一个作用于骨骼肌上的Ryanodine受体的结构，并提出了此受体片段与N－乙酰胆碱受体α亚基跨膜区上的相似性，以及上两个受体在作用时出现的所谓足迹现象(L．J．Tanabe 1987；H．Takeshima，1989)。有关细胞内的受体目前了解的最深入，不但结构已知，还搞清了这些受体在结合配基后对基因表达调节的特点，并已能绘出其立体结构，这类调节都是在表达基因的上游远端，结构大部属锌指型，即有锌参加的局部肽段与调节基因片段相结合的形象结构，调节作用复杂，甲状腺受体与雌激素受体也属此类(J．W．R．Schwabe，1991)。近来又发现有一些其他多肽的受体本来是在细胞膜上的，但实际细胞中也有，为数还不少，其结构也正在研究(U．Marti，1991)。前面提到过受体在生物大分子中比酶更复杂，从以上介绍可知受体都有多个活性中心，而且彼此相互影响，其肽链的柔性变化经常是瞬间而可逆的，如以多个活性中心来比喻，都有一系列的连续变化，其中反应的特点已在不同的受体总作用时间上可看出，如LDL－受体一次作用大约需10min，属有磷酸化作用的则快的多，属R7G类的潜伏期约在0．1ms，而属离子通道的潜伏期仅在1～10ms，这些数字虽不准确但可用于了解该受体作用的特点。其次受体的配基非常广泛，范围远大于酶的底物，除了大小分子化合物外，现已知还应包括光、电、机械刺激等等。如最近又已找到听觉与味觉受体。从研究配基与受体的关系上看，也并不像酶的底物那样专一，它们有其亲和性的高低、有可饱和性、可置换性(同体或异体配基之间表现的相互作用)等特点，而受体分子的结构与数量又易受相应拮抗剂与激动剂的调节，如所谓的上调与下调。这些变化并已能应用基因表达的原理来解释。为了更好研究受体的特性，1987年以来就有人用基因表达研究法把受体分子固定到某种细胞膜上，进行各种研究，这又为研究受体开辟了新的道路(T．Claudio，1987)。受体分子生物学研究有广泛的实用意义，不仅可应用于医学，另外对分子生物学本身也扩大了领域，如过去在分子生物学中研究单一蛋白结构的活性比较多，而受体活性已知与和它结合的另外蛋白有关，这就又扩大了研究蛋白与蛋白及蛋白与核酸等之间的结构相互关系(T，A．Waldmann，1991)，其次把它与生理学及药理学研究方法结合(D．J．Snyders，1992)，采用最新的物理化学理论与手段，深化分子生物学的理论，这将对生物的信息传递与生物能的转化研究都会起极大的作用。【参考文献】：1 Brown M S,et al. A receptor - mediated pathway for chole-sterol homeostasis, Science ,1986,232:342 Ullrich A,et al. Signal transduction by receptors with tyro-sine kinaseactivity. Cell, 1990,61:2033 Tanabe T,et al. Primary structure of the receptor for calcium channel blockers from skeletal muscle. Nature, 1987, 328:3134 Claudio T,et al. Genetic reconstitution of functional acety-lcholinereceptor channels in mouse fibroblasts. Science,5 Snyders DJ，et al．Time-，voltage-，and state－depen引起人体免疫系统对其寄生丝虫或再感染产生抵抗力的抗原称为保护性抗原；以游离形式或免疫复合物形式存在于血清和体液中(中国医学科学院基础医学研究所蔡良婉教授撰) |
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