| 单词 | 阿耳茨海默病 |
| 释义 | 【阿耳茨海默病】 拼译：alzhcimer disease(AD) AD是引起痴呆最常见的疾病之一。主要临床表现为进行性智能减退，随着年龄增大发病率逐渐增高，65岁以上发病率可至15%左右，80岁以上可超过20%。随着人类社会人口的老年化，AD将越来越成为老年医学及整个社会所面临的棘手问题。 1907年，Alzheimer在尸检1例因进行性痴呆而死亡的55岁女性病人时发现，其大脑皮层有大量神经纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)，后被医学界确认为是第1例AD。此后几十年中，在关于AD究竟是脑的正常老年化改变过程还是造成痴呆的主要病因等方面一直争论不休。1960年Terry等确定AD是造成痴呆的一个主要疾病，并有别于脑的正常老年化改变，从而奠定现代AD概念的基础。AD的病因迄今未明，现代研究重点集中于遗传学、免疫学、慢病毒感染、铝或其他毒性物质累积等几个方面。在AD家族调查中发现早年发病患者的部分家族的遗传方式是常染色体显性，推测另一部分为单基因变异。与此相反，大多数老年发病的AD患者遗传因素则不明显，有作者也认为是遗传性的，其临床表现为散发的原因在于大部分患者在AD基因表达完成时已因其他原因死亡。另一观点认为AD是一种多因素所致的疾病，而非单一遗传病。在对表现为常染色体显性遗传的AD病人的分子遗传学研究中，1987年George等首先证实病变基因位于21对常染色体长臂，这个位点被认为与Down’s综合症中AD发生有关。与此同时，老年斑的主要蛋白成份β－淀粉基因编码被纯化和基因定位，也发现位于同一基因区，推测β－淀粉基因就是AD基因，但1990年J．Hardy等的研究资料提示两个基因非在同一位点，而发现在同一染色体不过是一个巧合。AD病人伴发甲状腺疾病者较多，且发现外周血中免疫球蛋白升高和有抗脑抗体存在。在脑内老年斑的淀粉样层分析中，发现有异常蛋白质纤维，这种异常蛋白质纤维可能是全身免疫系统缺陷的表现；脑血管壁的淀粉沉积也可能是全身免疫变化的结果，所以有作者提出，由于AD的遗传因素而决定其特别的免疫易感性。而外伤、中毒、病毒等其他因素则是促发机体自身免疫反应，但至今未发现AD患者有自身抗体存在。更有作者认为这些免疫改变是疾病的结果而非病因。由于边缘系统在AD中常受累，且也发现对嗅觉系统有影响，故有学者提到非典型的或慢病毒由鼻咽上皮穿过筛板进入脑引起感染的学说。在慢病毒引起老年人痴呆的研究中，发现在人类脑组织培养中加入AD患者的脑组织浸出液，则在神经纤维缠结中可以见到神经纤维。另有学者将能使羊脑组织变性的病毒接种于小白鼠脑内，可出现典型的老年斑。最近发现铝和硅同存在于SP的中心核区，动物实验和人胎儿神经原培养中也发现铝可引起NFT样结构。此外，在含NFT的神经原中也可见铝的聚积。虽然对铝在SP和NET的形成中以及在AD的发展中所起作用下结论还为时过早，但仍不失为一吸引人的假设，即铝化合物通过嗅路直接入脑，对所在部位产生神经毒性作用。在AD病人的嗅球中发现有NFT，且已知嗅束与中央颞叶和其他相关皮层有广泛的联系，而这些结构正是AD病理变化最明显的部位。最近动物实验已证实，鼻内的铝盐可通过嗅路直接吸收入脑。空气中存在大量吸入性悬浮铝硅酸盐污染物，这些在病因中的地位也受到相当的重视。AD的病理特点为广泛大脑皮层萎缩，且以额叶、颞叶、顶叶最明显。镜检可见大脑皮层选择性的神经原缺失，其中海马神经核、杏仁神经核及基底神经核最显著，与对照组比较减少可达40%～60%。另外，胶质细胞增生及皮层下继发脱髓鞘。本病最具有特征性的组织变化为(1)老年斑；(2)神经原纤维缠结(NFT)；(3)血管壁淀粉样蛋白沉积，且以脑膜、皮层和海马血管的表现最突出；(4)海马锥体细胞出现颗粒空泡变性。SP和NFT均散在于病变部位，其数目与痴呆程度呈正比。SP的成熟物形成球形(直径100μm)，由退变的神经末梢、星形胶质和小神经胶质细胞围绕一淀粉样蛋白核心所组成。所谓淀粉样蛋白指的是具有相似于淀粉特殊染色特征的蛋白质样物质。SP淀粉蛋白质氨基酸序列已清楚，称β－蛋白，又称A4蛋白，它是主要的膜蛋白成分，也存在于正常脑和其他许多组织中。A4蛋白与其质分离后而沉积于组织中才能由免疫组化染色。然而在AD病人的皮质和海马神经纤维网中可发现有A4蛋白沉积，有时并不出现明显的细胞反应，亦不产生临床症状，因此就假设SP形成和成熟有一过程，即A4蛋白的沉积是SP发生的第一步，其后为小胶质细胞及星形胶质细胞浸润，最后密集的淀粉样蛋白和继发的神经细胞反应过程所引起的形态学改变产生SP的成熟物形式。另外，用免疫组织化学方法发现Pick氏病患者也有NFT，且有Pick氏小体存于其中，以及有细胞外的NFT发现，鉴于Pick氏病和AD均为一进行性的痴呆过程，因此推测这是一个相类似的膜反应过程，和痴呆的发生和发展有密切联系。AD早期主要影响认知和记忆，因此与其相关的胆碱能系统改变也较突出，现已发现有乙酰胆碱(Ach)和乙酰胆碱转移酶(CAT)活力减低；Ach合成、释放能力改变和胆碱高吸附能力减退。5羟色胺(5－HT)系统则表现为尸检脑内5－HT和其代谢产物的减少，活体脑脊液中5－HT代谢产物显著减少，这和病人在生前的情感和行为障碍密切相关。大脑皮层的去甲肾上腺素能系统的起始核为蓝斑核，AD病人该核中神经细胞减少，与之相应脑内去甲肾上腺素和多巴胺β羟酶的活性也降低。AD病人的多巴胺系统改变为脑内多巴胺(DA)和其代谢产物高香草醛酸(HVA)浓度减低；临床也发现脑脊液中HVA降低的程度和其行为障碍程度密切相关。AD患者的神经肽检查发现生长素释放因子、促肾上腺皮质激素释放因子等有减少，说明AD有某些神经肽丧失的迹象。本病起病缓慢，大部分病人60岁以后起病，临床症状主要分为：(1)精神心理障碍：①记忆障碍。近记忆障碍为首发突出症状，后可发展至完全性遗忘。②认知障碍。精细思考首先受累，继之可出现日常生活常识的理解和判断障碍，最后可丧失工作和生活能力，可伴有视觉失认和触觉失认。③言语障碍；可表现为各种失语，如遗忘性失语、命名性失语及完全性失语。④定向障碍。⑤人格和行为障碍，情感淡漠，行为退缩，无任何主动性和缺乏注意力。(2)神经功能障碍：常在晚期出现，表现为自动症和刻板动作，可有厌食、贪食、肌张力增高，出现原始反射、腱反射亢进，病理反射阳性等。AD病程一般5～10a，终末期病人常伴恶液质、肌强直和大小便失禁。目前临床上注意到伴有锥体外系统症状强直和有肌阵挛症状的AD患者智能和功能障碍严重，预后更差。关于诊断，首先要考虑有无痴呆，各种智力量表的智力测定是必需进行的。此外，病人的社会活动、记忆、判断、抽象思维、逻辑等均有一定程度障碍，至后期常有言语障碍和人格改变。因此，在确诊本病之前应首先除外良性老年性遗忘、老年性抑郁所致的假性痴呆及全身性代谢、中毒、营养障碍、内分泌障碍所致的智能减退。此外，血管性痴呆、颅内占位病、正常颅压脑积水等也在除外之列。故而EEG、TCD、CT、MR、PET等均有助于诊断和鉴别，特别是PET尚可测定脑局部的直流量和大脑局部氧耗量，因其降低程度和部位与AD病变的程度和部位呈正相关。AD尚无特效疗法，目前研究的药物主要目的在于改善症状和预防并发症。为延长病人存活时间，应努力帮助AD病人做好家庭的、社会的和医疗服务工作。有效的病因治疗、延缓进展和预防有待于对AD病因和发病机制更深入的了解。根据现有对AD病机的认识，所研究的主要药物可分下列多种：(1)拟胆碱类药物，包括乙酰胆碱合成和释放促进药、胆碱酯酶抑制剂、突触后乙酰胆碱受体激动剂。(2)其他神经介质和多肽类药，包括α2肾上腺受体激动剂、多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂、GABA类药物、神经多肽和神经生长因子等。(3)脑代谢增强剂。(4)磷脂类药物，能增强神经细胞浆的流动性。(5)钙通道阻滞剂，因细胞外钙离子过度内流，兴奋神经介质毒性作用可导致神经细胞死亡，然而疗效均不肯定或作用极微弱，且大部分还有明显的外周副作用及中枢副作用。值得一提的是目前正在临床验证的新型胆碱酯酶抑制剂Tetrahydroaminoacridize(THA)，据报道该药除能提高脑乙酰胆碱水平外，尚能提高单胺类神经介质浓度，治疗后1／3病人记忆、认识功能得以改善。此外，小剂量的常用的抗抑郁药物对AD病人的抑郁有改善作用。将来AD治疗的研究方面有：(1)能产生脑缺乏物质组织的脑移植；(2)下一代化学治疗方法，包括能作用于多种神经介质药物、神经激素干预剂，免疫学方法，神经毒素阻滞剂和淀粉样产物阻滞剂；(3)如AD基因表达得以抑制，将有可能有效地预防AD的发生。【参考文献】：1 Fred Plum．Cecil textbook of Medicine，1985，17：19992 Robert Katzman．New England J．of Medicine，1986，304(15)：9643 Johr Hardy．Acta Neuro Scand，1990，82(129)4 王新德．老年神经病学．北京：人民卫生出版社，1990．1：1635 Appel S H．Current Neurology London Year book．1986，3146 Wilcock G K．Elderly Journal of Medicine，1988，66(256)：1177 Jurg Ulrich．Acta Neuro Scand，1990，82(129)：58 Gottfries．Acta Neuro Scand，1990，82(129)：239 Steven．Acta Neuro Scand，1990，82(129)：23(浙江医科大学附属第二医院神经科程源深教授、胡兴越讲师撰) |
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