【胃肠道神经递质与调节肽】
拼译：neurotransmitters and regulatory peptides in garstrointestine tract
研究胃肠道神经分布，神经递质及调节肽的种类、作用，以及递质作用时的相互关系，既对消化道机能的研究，消化道稳态的维持及其对体内外环境变化的适应有一定的理论与应用价值，也对神经网络系统的组成，神经网络中信息的处理及人工神经网络和生物神经网络的研究奠定理论基础，从而为脑科学的研究提供新思路。
1921年，奥地利洛伊(O．Loewi)发现植物神经对心脏的调节是通过末梢释放化学物质而实现的。英国戴尔(H．H．Dale)、卡兹(B．Katz)、瑞典欧拉(U．von Euler)等通过对神经末梢化学递质的发现及递质的储存、释放、失活等机制的研究，建立起了神经递质的概念。1898年，兰利(Langley)注意到刺激迷走神经，可引起胃舒张。这种效应不能被阿托品阻断，而且表现的更为明显。用烟碱兴奋植物神经节，仍可引起猫胃和小鼠肠的舒张反应。从而表明胃和肠壁内存在有抑制性节后神经元。当时认为这些神经元是肾上腺素能的。以后，有人用胍乙啶和阿托品共同处理后，刺激迷走神经引起胃舒张反应依然存在，表明这种反应既非肾上腺素能，也非胆碱能。以后发现这种抑制性神经广泛地分布于不同动物的不同器官，哺乳动物、爬行动物和两栖动物消化道都有分布。除此而外，在哺乳类、爬行类、鸟类和两栖类动物消化道还发现有非肾上腺素能、非胆碱能兴奋性神经。这种植物神经第3类型的发现，引起许多学者浓厚的兴趣。形态学研究证明，这类纤维末梢以包含大的颗粒囊泡(1000～2000×10－10m)占优势为特征，而且在囊光膜和颗粒轴心之间没有明显的电子透明晕。鉴于这第三类纤维末梢的大颗粒囊泡非常类似于脑垂体后叶的肽能神经分泌末梢，1970年，鲍姆加滕根据他的发现，称这类纤维为P型纤维。1978年，布卢姆(S．R．Bloom)等用各种肽的抗血清对消化道肽类进行了研究，发现了一些分泌肽既存在于胃肠道内分泌细胞，也存在于神经组织，他们根据大量的研究，也提出了植物神经中第三类成分为肽类，而对伯恩斯托克(G．Burnstock)等认为是ATP的观点表示否定。胃肠道神经按其来源和分布，至少分为经典的植物神经和内在神经，前者又包括了交感神经和副交感神经两大类。按其神经纤维末梢释放的递质，可分为肾上腺素能、胆碱能、肽能和各种氨基酸及其衍生物类。由于胃肠道神经种类复杂，递质多样，因此，是生理学研究十分活跃的领域。以往的研究主要集中在发现新的调节肽。调节肽对胃肠道的作用；调节肽作用的形式；调节肽与植物神经经典递质的共存、共释及相互关系这几个方面。从众多的调节肽作用机理来看，其中有些是以递质的形式发挥调节作用，有的以调质或激素的形式存在。现在被大多数学者认为在胃肠道具有递质功能的肽有P物质(SP)、脑啡肽(ENK．)、生长抑素(SOM)血管活性肠肽(VIP．)、胃泌素(GAS．)、胆囊收缩素(CCK．)神经降压素(NT．)、神经肽Y(NPY．)等，氨基酸及其衍生物有γ－氨基丁酸(GABA)、5－羟色胺(5－HT)等。有人认为，经典递质只能解释30%的突触传递，70%的突触活动可能与肽递质有关。吉尔曼(R．Guillemin)在评价神经肽的意义时指出：当人们认识到，神经生理学等学科的现有概念是建立在缺乏神经肽的知识上的时候，未来的发展必将是革命性的。但是，如此众多的肽递质、调质，它们的生理功能是什么，它们之间有何关系，它们与经典递质之间的关系又是什么，这都是生理学中的重要问题。霍克费尔特(T．Hokfelt)证明，下列肽递质与经典递质共存，5－HT－SP；NE－SOM；NE－Enk；NE－NT；DA－ENK；Ach－VIP以后，又有大量的研究证明递质的共存是一个普遍的现象，消化道也不例外。主辅递质是可以转变的，从而维持动物体机能稳态。胃肠道神经递质相互作用的研究，较多采用回肠肌间神经丛纵肌(MPLM)。1977年，普伊赫(M．M．Puig)建立了电场刺激诱发ENK释放的模型，范谨之等用MPLM的进一步研究证明了ENK能抑制回肠纵肌收缩，而且NE对ENK有加强作用，ENK可抑制NE的释放。安书成等人对兔十二指肠的研究，提出NE的抑制作用部分通过调动内源性ENK释放而产生间接抑制作用。ENK作为胃肠道抑制性递质优势于NE。ENK能加强环肌收缩，Acl2能加强L－Enk对豚鼠、兔回肠环肌的收缩反应。诺思(RA．North)等人提出ENk通过胆碱能轴突的超极而达到抑制作用。M－Enk使小肠肌电复合波(IMC)发生延迟，频率减少的原因也是它能阻止肠壁内植物神经中胆碱能递质释放。福克斯(J．E．T．Fox)1987年报道了在狗小肠尤其是空肠M－Enk是电场诱发肌间神经丛产生的非胆碱能兴奋性递质。胃动素(motilin)能引起兴奋性递质M－Enk的释放。安书成等人对两栖动物胃窦和小肠的研究表明，Enk可能作为主要兴奋性递质而代替ACh，而ACh则为调质。由此可见，ENK对胃肠系统的作用，具有兴奋和抑制的双向调节作用，就抑制而言，又可以突触前、突触后或对同一神经末梢内兴奋性递质的调制而发挥作用。SP是胃肠道肽能神经元释放的一种主要递质，SP能神经元存在于胃肠道管壁各层，属内在神经元。森德勒(F．Sujndler)等在豚鼠回肠纵肌的研究表明，SP的作用一是直接作用于平滑肌，促进胃肠运动，二是经壁内神经元间接作用。肖强等人的研究提出了SP与5－HT对回肠有协同作用，SP能神经元可以被5－HT所兴奋，而SP又能促进胆碱能神经未梢释放Ach，从而加强5－HT的作用。VIP能神经元分布于胃肠道管壁各层。主要作用是舒张胃肠平滑肌，抑制胃酸分泌，并能抑制5肽GAS、组胺或进食后引起的胃酸分泌，抑制胃蛋白酶和GAS的分泌。促进肠分泌，也有报道在离体状态下，有引起十二指肠和回肠肌的收缩。法伦克鲁格(J．Fahrenkrug)等人通过刺激迷走神经引起血浆中VIP增加的效应不被阿托品阻断，而能被神经节阻断剂消除，证明了VIP能神经元是胃肠壁内的节后神经元。在颌下腺副交感神经支配中，Ach与VIP共存，相互调节。Ach经突触前M受体抑制VIP释放，而VIP与其受体结合后，改变突触后膜Ach受体的构型，提高了Ach与受体的亲合力。1989年马拉卡(H．Y．Manaka)等人在狗的回肠证明ACH能神经元经VIP能神经元对消化道产生抑制，VIP神经元既能反馈于Ach能神经元，又能经SOM产生抑制。在盆神经节中，胆碱能神经元中含有VIP择肽，说明Ach与VIP共存。SOM能神经元占粘膜下神经丛的17%，在肌间神经丛占3%，沿整个消化道分布。科斯塔(M．Cosat)认为，SOM可能是消化道下行神经元所释放的递质，能抑制Ach释放。激活神经丛中抑制性神经元，并对胃肠平滑肌直接起抑制作用。在肠系膜下神经节中，有SOM与NE共存的神经元，向肠道分布。周吕等人通过实验提出，SOM可以介导促胰液素对胃运动的抑制效应。从食道到大肠都有NT样分泌细胞存在。在回肠粘膜中含量最高。抑制在体胃肠运动和胃酸分泌，但可使豚鼠离体回肠平滑肌收缩。CCK除引起胆囊收缩和胰酶分泌外，对胃腺有较强的营养作用，并与胰腺的正常生长有关。1989年梅诺兹(D．Menozzi)证明CCK相关肽受体是胃泌素受体。1991年克劳斯(N．Claus)证明CCK与小肠活动有关。应用免疫组化方法观察到GAS／CCK纤维可能起源于肠壁，到达肠系膜下神经节。约翰逊(L．P．Johnson)的研究结果为GAS／CCK对狗胃窦部环肌收缩运动具有兴奋作用，这一作用可被促胰液素抑制。有资料报道，在胃肠道植物神经中，还显示有蛙皮素BBS．)样肽。BBS可使胃酸分泌增加。自1972年以来，有关BBS的报道就更多。恩迪安(R．Endean)和厄斯帕默(V．Erspamer)提出BBS可直接刺激大鼠、豚鼠和猫离体平滑肌收缩。卡普赖利(R．Caprilli)的在体实验则表明不同部位反应不同。科瓦列维斯基(K．Kowalewski)1976年提出了BBS也涉及到胃肠道ACH的释放。也有实验证明小肠粘膜下神经丛有NPY能神经元，这些神经纤维在小肠各层神经丛形成网络。等格纳特(LR．Agnati)的研究证明了NPY通过激活突触前a2受体，对NE能神经元进行突触前抑制。一些氨基酸及其衍生物在消化道越来越受到重视。研究较多的有5－HT和GABA。5－HT既存在于肠壁内在神经丛，肠神经节，对胃肠道平滑肌有兴奋作用，并呈量效关系。对胆碱能神经元有调制作用。5－HT对平滑肌作用的受体和神经元上的受体不同。在低等脊椎动物，肠内就有5－HT，在哺乳动物肠肌神经丛中发现有由色氨酸合成5－HT的神经元，对吗啡耐受的动物，肠肌丛神经元对5－HT更敏感。如前所述，5－HT与SP在胃肠道相互作用的研究较多。塞维戴范格(Severdavanger)等用免疫组化技术证明GABA是哺乳动物消化道神经丛中的一种递质。加布里埃尔(R．Gabriel)1990年报道，认为鸡、蛙、鲤鱼消化道神经丛中均有GABA能纤维，并进入环肌层，通过调制附近神经递质的释放来影响平滑肌活动。1985年，巴托(L．Bartho)和坦卡(L．Tanka)的工作证明SP可调制GABA对慢兴奋性突触后电位的抑制，SP也能引起GABA的释放。塔尼亚玛(K．Taniyama)1983年的研究结果是GABA可引起豚鼠回肠释放Ach。1990年，希拉卡瓦(J．Shirakawa)发现豚鼠回肠纵肌肌间神经丛标本中，GABA释放受5－HT双重影响，5－HT促进GABA自发释放，抑制电诱发释放。经5－HT－3型受体对GABA神经元起兴奋作用，经5－HT－1型受体抑制GABA神经元。玛奇(Maggi)证明，大鼠、豚鼠回肠上有不同GABA受体。植物神经释放的经典递质的作用，从利维(M．N．Levy)1971年对心脏的研究提出了副交感胆碱能神经与交感肾上腺素能神经相互影响以来，在胃肠道的研究也存在着相互影响的现象。安书成等人对蟾蜍胃窦部的研究，发现了Ach对NE的抑制有加强作用，Ach抑制作用是由于NE参与的结果。经典递质的双向作用，除递质的相互作用外，不同种属动物及不同消化道受体类型也是关键因素。贝利(D．M．Bailey)及奥克瓦(H．Ohkawa)奇哈拉(S．Chihara)等人的工作表明，胃壁上有3类肾上腺素能受体：α兴奋型、α抑制型和β抑制型。马嵘等人1990年报道，大鼠胃平滑肌上的α受体是兴奋性的。依赖于迷走神经的α受体是抑制性的，可能位于肌丛中。β受体介导抑制作用，位于胃壁平滑肌上。综上所述，可以看出，胃肠道神经递质和调节肽对胃肠机能稳态的维持，已引起许多学者的关注，并且取得了显著的成绩。但是，这些研究只是部分递质在部分器官的作用，还没有进行系统的研究。递质和调节肽的双向调节作用的机制以及双向调节与递质之间相互调制的关系，经典递质与调节肽的相互调制，调节肽之间的相互调制，经典递质的相互调制，递质共存共释的生物学意义将是近年研究的热点。从方法上将生理机能、免疫组化和放免测定相结合，用于胃肠道神经递质与调节肽的研究。由于消化道神经元种类多，调节肽分布广将会吸引更多的研究者对消化道调节进行深入研究。除此之外，中枢对消化道的调控，将集中在中枢定位，递质作用及其途径分析方面，也就是脑与胃肠的关系。【参考文献】：1 Hokfelt T.et al. 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畸形和口腔正畸