“瘟病毒感染”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

瘟病毒感染

释义

【瘟病毒感染】

拼译：pestivirus infetious

瘟病毒引起的传染病有猪瘟、牛病毒性腹泻及绵羊边界病。牛病毒性腹泻在发达国家已列为最重要的牛病毒病。

猪瘟的来源地尚无定论，最早约于1810年在美国田纳西州流行。1903年，德施万尼兹(E．ADe-Schweinitg)和多赛待(M．Dorset))证明猪瘟由病毒引起，其后称其为猪霍乱病毒或猪瘟病毒(HCV)。牛病毒性腹泻，1946年由奥拉夫森(P．Olafson)等首先在美国描述。1953年，拉姆西(F．K．Ramsey)及蔡维尔斯(W．H．Chivers)描述牛粘膜病，认为是个新病。其后普遍接受这两种病的病毒实际是免疫学相关的同一群病毒，称为牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。1959年，休斯(L．E．Hughes)等报道在英国威尔士边境的放牧绵羊发生边界病，以后称其病为边界病病毒(BDV)。1973年，霍津尼克(M．C．Hosginek)提出“瘟病毒”一词，以容纳抗原及生物学密切相关的这3种病毒。国际病毒分类委员会(ICTV)1982年第4次报告，确认瘟病毒属的地位，以BVDV作为原型，归属披膜病毒拉，成为此科的非虫媒披膜病毒。1988年，柯内特(M．S．Collett)根据病毒基因组的复和表达战略，提议瘟病毒不应分类于披膜病毒科，而为黄病毒科的一个属。1911年，ICTV第5次报告确认这一分类变动。

瘟病毒是小的囊膜病毒，病毒粒子呈球形，直径约40nm，含一分子感染性正极单链线形RNA，分子量约4．3×10⁶，具有一个非螺旋状大概是二十面体对称的核衣壳(Horsinek，1918)。在感染细胞内，只产生一种病毒RNA，无3’端多聚(A)尾，无亚基因组RNA。基因组含一个开放阅读框(ORF)跨过其RNA的长度，作为编码前体多聚蛋白的信息RNA。这些基本特性同于黄病毒。BVDV株依有无重复和插入序列而基因组长度略有差异，细胞病变性(CP)生物型NADL及Osloss株长度约12．5(Collett等，1988；Renard等，1987)，比HCV长约200～300核苷酸，均由于在非结构蛋白p125编码区内插入一上寄生细胞序列(已鉴定Osloss株的为泛素编码序列)。CP型CP1株基因组由于重复和泛素序列插入，延长2750核苷酸。细胞序列插入的意义未明，因在其他CP株未发现；但揭示非细胞病变性(ncp)病毒RNA与细胞RNA之间的重组产生CP病毒，因其同源的ncp株无此插入。HCV及BVDV基因的核苷酸同源性66%，氨基酸同源性85%(Meyers等，1989)。

BVDV基因组ORF能编码约449蛋白质(Collett等，1991)，HCV约438．3蛋白质(Moor-mann等，1990)。BVDV基因组ORF内多肽基因顺序为5’－P20／gp48／gp25／gp53／p54／p80／p10／p32?／p58／p75／－3’(Collett等，1991)相似于黄病毒属5’C／PrM(M)／NST／NS2A／NS2B／NS3／ns4a／NS4B／NS5－3’(T．J．Chambers等，1990)，相反于甲病毒属5’nsPl／nsP2／nsP3／nsP4／C／E3／E2／E1－3’(Westaway等，1985)。瘟病毒与黄病毒的主要区别是后者编码NS1糖蛋白的基因相当于前者编码主要囊膜蛋gp53的基因(Collett等，1988)。分类于黄病毒科的人肝炎丙病毒的NSl／E2编码区相当于瘟病毒的主要囊膜蛋白编码区(Weiner等，1991)。BVDV从5’末端的基因编码碱性核衣壳多肽P20，次前体多聚蛋白编码区(5’prgpl40／p125／prPl75－3’)翻译同时由未知的寄主细胞和病毒蛋白酶断裂加工为中间前体蛋白。推测在内质网腔内依赖细胞信号肽酶鞠裂gpl40产生gp62及gp53，再由gp62断裂产生gp48及gp25。各病毒蛋白的生物合成、结构功能及免疫原性尚待研究。以HCV推测性囊膜蛋白编码区［5’－gp44／gp48－gp33－gp55－3’(Stark)］cDNA片段构建的HCV牛痘苗重组体，对小白鼠及猪可诱导中和抗体及完全保护力(Rumenagf等，1991)。缺失gp55编码区。不再产生中和抗体，只保留部分保护力(穿膜蛋白诱导)。中和单克隆抗体(Mabs)只识别主要囊膜蛋白gp55(HCV)及gp53(BVDV)(Wensvoort等，1990；Donis等，1988)．中和表位集中在3个抗原域(Wensvoort，1989；Bolin等，1988)。具有高度保留性。非结构蛋白P80是cpBVDV及dpBDV的分子标志(Donis／Dubovi，1987；Dudia等1990)。ncpBVDV及nctBDV则缺乏断裂P125的能力，检不到P80，P80含有丝氨酸蛋白酶半分子及解螺旋酶氨基酸序列。对这一病毒蛋白的生化研究，将有助于了解其在cpBVDV致细胞病变性的作用(Meydrs等，1991)。在cpBVDV的P54蛋白同还发现“锌指”样序列，因而此蛋白与核酸结合及复制调控有关，在致细胞病变上起作用。未断裂的P125内的指区，则由于构象原因，没有这类活性(De Moerlooze等，1991)。P125是高度保留蛋白，有高度免疫原性，与瘟病毒大多数毒株或全部毒株反应的Mabs，均可识别cpBVDV株的P80抗原(Lecomte等，1989；Paton等，1991)。cpBVDV感染牛产生P125及P80抗体，而nCPBVDV感染牛只产生P125抗体(Dnbovil，1987)。预测BVDV的P133／P 58－P57蛋白是病毒看待制酶的组分(Collett等，1989)。

人们对瘟病毒的生命周期所知甚少，简要的了解是病毒附着于易感靶细胞(在牛细胞Moennig等年发现表面特异性BVDV受体)，穿入、脱壳，病毒基因组直接从其正链RNA翻译自身的酶，合成病毒RNA(Moennig1990)。病毒粒子在变质的内质网内成熟，紧密结合于细胞内膜，但从未见到通过细胞膜发芽，推测它在细胞裂解或内质网残片释放时释放病毒(Gray及Nettleton，1987。)

HCV分离株通常是ncp的，只发现2株cp。BVDV及BDV抱歉已分离大量ncp及cp株，两种生物型同样具有致病力。瘟病毒的毒力尚未发现分子樗。瘟病毒不存在血清型或亚型，但抗原变异表现连续性，抗原型式歧性广泛，这符合病毒RNA复制酶通常的高误差率。BVDV克隆的Singer株低复染度传代时，中和逃避突变株的发生频率为10－2．47(Donis等，1991)。BVDV及BDV的讥原变异大于HCV。温斯伍尔物(G．Wensvoort，1989)等所检的8个HCV中和Mabs，有4个对87株HCV全部反应，而德莫尔鲁兹(L．DeMoerlooge，1991)等所检的6个BVDV中和Mabs，没有一个对BVDV92株及BDV30株全部反应。HCV任何毒株的感染康复猪和活苗免疫猪，都可以产生对异株的保护力。BVDV的3株活苗免疫犊，均可产生交叉中和(Sutton，1980)，但同源抗体效价最高。

瘟病毒感染分生的后感染及胎盘感染。HCV只自然感染猪，人工可传递给牛及小反刍动物。BVDV通常感染牛，也可自然感染水牛、猪、绵羊、山羊及各种野生反刍兽以及人(Verhulst等，1988)。繁殖猪与牛妖密切接触或注射污染BVDV／BDV的疫苗．可引起先天性感染。BDV通常感染绵羊．也可感染牛、山羊和猪。生后感染主要是通过口鼻．以扁桃体作为原发复制部位，主要靶细胞是淋巴网状细胞、内皮细胞及上皮细胞，血扩散至全身及通过胎盘感染胎儿。HCV通常由毒力不同的毒株引起急性(典型)猪瘟(10～20d死)及慢性(非典型)猪瘟(1～3个月死)的流行。低毒力株感染妊娠母猪引起胎儿感染(“带毒妊娠母猪综合症”或猪瘟繁殖障碍)，在西欧，猪瘟在猪群中的发生率可达妊娠母猪的43%(Wensvoort及Terpstra，1985)。牛BVDV感染有不同病型，通常感染牛的中nCP型病毒。感染牛70%～90%的为亚临床型，在短暂的轻热后恢复，4岁前血清阳转已达70%以上。某些牛群于6～24月龄发生传递性腹泻及无乳症，发病率高而病死率低(或无)，恢复牛具有免疫力(可能终身)。BVDV有明显的免疫抑制作用，感染犊易伴发或继发多种病毒(如牛鼻气管炎病毒)和／或细菌(如溶血巴氏杆菌)引起的呼吸道综合症。另一病型“粘膜病”，发病率在5%以下，有时达25%，病死率为100%，其发生机理据布朗利(J．Brownlie，1984、1991)认为是BVDV血清阴性母牛在妊娠早期感染ncp型病毒，通过胎盘传递胎儿，胎儿产生对此病毒的免疫耐受；产出持续性病毒血症犊，通常在6～18个月龄由于重复感染抗原同源的或部分同源Rcp型，分别引起急性(典型)粘膜病(1～1周死)或慢性(非展开)粘膜病(一般2～6个月死)。病毒由原发的ndp型衍生cp型病毒，推测是分子过程。cpBVDV对肠联淋巴组织有特别趋向性，与ncpBVDV协同作用(Clarke等，1989)．引起集合淋巴结破坏，覆盖的粘膜崩溃，沿小肠发生牲性斑。

瘟病毒胎盘感染的建立取决于母畜的免疫状态．感染结局依感染时的胎龄及感染病毒的生物型或毒力而异。死胎、流产和木乃伊以在妊娠早期感染者发病率最高。妊娠29～41d的小毒牛实验感染BVDV后17～27d胎儿死亡．30～50d后流产(Carlsson等，1989)。牛妊娠75～120d(Brownlie等，1981)、绵羊妊娠10～80d(Osbum等Castrucci，1991)、猪妊娠l0～90d(Meyer等，1981)分别感染nCPBVDV、BDV及低毒力HCV后，会导致胎儿的畸变、免疫耐受及持续感染，不产生抗体。产出的衰弱仔畜体重低，共济失调，强直性阵挛性振颤，少毛或卷毛(犊)，被毛粗刚及色素沉着(羔羊)，故有新生猪“先天性振颤病”及新生羔“粗毛振抖病”之称。病变在主要有小脑发育不全，积水性畸脑，胸腺发育不全。胸腺病变导致T34水平低，缺乏2'，3'环核苷酸#3'#磷酸二酯酶(CNP)，致髓磷脂形成不育良，引起振颤(Sawyer等，1991)。待续感染的列症状犊通常6个月后随母源抗体的消失而继发感染死亡。大多数感染羔在新生早期死亡。存活的犊和羔终身保持病毒症，持续感染的仔猪可活2～11个月，发病迟，终至死亡(“迟发性猪瘟”)(Van Oirschot，1986)，妊娠早期感染出生的仔猪多在一周内死亡(Hermqnn等，1981)。

对于瘟病毒病的控制和根除，除猪瘟已取得显著效果外，对牛病毒性腹泻及绵羊边界病至今仍列良策。80年代，对持续感染和种间传递导致病毒在畜群中循环这个困扰瘟病毒病学家的关键问题的解决，在诊断及预防技术上都有显著发展。

1．应用瘟病毒特异性Mabs、广谱反刍动物瘟病毒(BVDV／BDV)特异性Mabs及广谱HCV特异性Mabs于抗原捕捉酶联技术，检测组织病料及细胞培养中的病毒抗原，可以区分HCV和BVDV／BDV感染，克服多克隆血清传统技术的交叉反应。但鉴别BVDV与BDV及ncp与cp型者仍无特异性Mabs。某些HCV Mabs只能区分疫苗株及大部分自然株，一些猪分离株仍需动物试验鉴别(Cay等，1989；Wensvoort等，1989；Zhou等1989；Fenton等，1991)。细胞培养分离BVDV及BDV，常规使用血样棕黄歧及血清，长培养法(7d或2代各6d)远比短培养法(2d)敏感。

2．应用核酸控针及多聚酶链式反应(PCR)检测各种病料及细胞培养中的瘟病毒RNA，尚在开端。HCV cDNA控针斑点杂交法(Cruciere等，1991；Schelp等1991)可从2万个细胞的提取物检出病毒RMA。但在BVDV．cDNA控针斑点杂交的敏感发生低于标准细胞培养分离法(Brock，1991)。BVD-Vp⁸0编码区互补RNA控针原位杂交法检测淋巴细胞，敏感性高于P¹20Mabs免疫组化法(Entrican等，1991)。PCR可以扩增3种瘟病毒(Roche及Woodward，1991)，检测BVDV感染牛血清及白细胞，敏感性高于CDNA控针斑点杂交法10～50倍(Brock，1991)。以BVDVgp48区为扩增靶的双PCR比单PCR敏感，特别是对器官悬液的检测(Belak及Ballagi-Pordancy，1991)。

3．检测HCV抗体应用HCV广谱的和窄谱的两个中和Mabs建立的复合搏捉阻断酶联试验(CTB-ELISA)没有假阳性(Wensvoort等，1988)优于细胞培养酶联中和试验(NPLA、Terpstra及Wensvoort1984)及传统的比较中和荧光细胞培养法，但不能区分疫苗株及野外株抗体。间接ELISA不能区分HCV、GVDV及BDV抗体，仍常规用于血清(猪、牛、羊)、脱脂乳及鲜乳(牛)的抗体检测。

4．现代活苗预防猪瘟有新发展。现代猪瘟活苗毒在国际上以中国C株使用最广，因其对妊娠母猪和胎儿以及对在强的松龙免疫抑制下的断乳仔猪都没有致病力(Florent等，1969；Liess，1986)。在免疫坚固的猪群中，HCV(包括低毒株)不能循环(Stewart，1977；Aynaud，1977)。坚固的免疫力包含临床及亚临床保护(不发病，不带毒排毒，不引起穿胎盘感染)。体液抗体免疫起主导作用，细胞介导免疫没有或短暂(Corthier，1978；Remond等，1981)．中和抗体水平与保护力大致呈正相关。母源抗体对疫苗毒的免疫抑制程度与母源抗体水平均及疫苗毒量两者相关(R．C．T．Lee等，1976)。无论有或无母源抗体，仔猪在注射疫苗后的保护力，由临床水平(不发病)提高到亚临床水平(无病毒复制)．都需加大疫苗接种量。仔猪对常规的肌注攻击．至少需注C苗100PD₅0(相当400个兔感染量)(Leunen及Strobbe，1977)．而对口鼻攻击则需CL苗160PD(相当610个兔感染量)(Biront及Leunen，1988)。妊娠母猪抗体滴度在16倍以上，不引起穿胎盘感染(Stewart等，1977)。母源抗体只能临床保护，不能阻止攻击毒的复制和排出(Terpstra，1977)。C苗免疫的仔猪达到亚临床保护力，至少需NPLA价32倍(Terpstra及Wensvoort，1988)。母源抗体价0～10(平均6倍)的周龄仔猪，注射CL苗480PD₅0(相当1920个兔感染量)，对10³LD₅0强毒口鼻攻击，扁桃体无病毒复制，呈完全亚临床保护，而提前在2周龄(母源抗体20～80，平均46倍)实行同样注苗时，对同样攻击，扁桃体仅有3d轻度病毒复制(Biront及Leunen，1987)。躲避或减轻母源抗体的免疫抑制，可以改变接种方式如吃初乳前(Lee等，1980)吃初乳后4h内接种，或者气雾免疫(GakyroB等，1987；Tesmer等，1987；Kaden及Glancer，1987)。另外，远期免疫(产前5～10个月)比近期免疫(产前2个月)的初乳抗体亲和力强而免疫抑制力弱(Corthier及Charley，1978；Precausta等，1982)。

5．牛应用BVDV活苗有不同见解，一般认为BVDV引起养牛工业的损失主要由于胎儿感染，可以注苗预防。美国商品减弱均由cp型BVDV衍生，多在80年代批准上市，不发生注苗牛排毒给未注苗牛的现象(Sutton，1980；Dubourgel等，1982)。一般用于6个月以上的犊牛，母牛应在妊娠后期注射以提高初乳免疫水平(Neaton，1986)。注苗后仍不见血清阳性者，认为是持续感染的免疫耐受牛，应予淘汰。减弱苗也有免疫抑制作用(总白细胞数减少30%，Woods等，1982)，有一些报道认为它会诱发流产及粘膜病(Lambert等，1973)，以及怀疑注苗牛排毒，因而兽医及农户拒用。某些人认为地区70%～80%牛有中和抗体，具有免疫力，如果BVDV感染不是什么问题，则引入减弱苗至封闭的牛群是个失误(Riggiardo，1981)。加有佐剂的灭活苗虽然安全，但普遍认为其效力低，免疫期短。

目前对瘟病毒的分子特性研究尚处于早期阶段，其发展将对各瘟病毒病的病理、诊断和预防产生显著影响。用痘病毒(牛痘苗或猪痘苗)或者疱疹病毒(伪狂犬病苗)作为栽体构建新一代瘟病毒重组将问世，但能否投入实用尚用争议。

【参考文献】：

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(中国农业科学院哈尔滨兽医研究所彭发泉研究员撰)

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