| 释义 |
【病毒性肝炎】
拼译：viral hepatitis
是由肝炎病毒引起的传染病，分甲、乙、丙、丁、戊5型。以纳少、恶心、乏力、肝肿大及肝功损害为特征，部分患者出现黄疸。大多在6个月内恢复健康；少数乙、丙、丁型肝炎演变成慢性，部分发展为肝硬化，与原发性肝癌的发生密切相关；极少数呈重症经过。传染性强，流行面广，危害性大。 两千多年～密切关系，以后将其定名为HDV(丁型肝炎病毒)，其所致发的肝炎称为丁型肝炎。1974年，Prince等首次报道非甲非乙型肝炎病例之后，丙型肝炎引起了世界的注目。1989年，美国Chiron公司首先成功地从受感染的黑猩猩的血液标本中克隆了丙型肝炎病毒(HCV)cDNA；同年，Kuo等人应用重组酵母合成的HCV抗原，建立了抗－HCV放免试验和酶免疫试验，为丙肝的研究开辟了全新的领域。1983年，Balayan等首先用免疫电镜(IEM)从1名实验感染戊肝病毒(HEV)的志愿者粪便中发现27～30nm病毒样颗粒，并实验感染食蟹猴成功。1989年，Reyes等应用分子克隆技术，获得戊肝病毒的基因克隆。在1989年9月日本东京国际非甲非乙型肝炎学术会议上已分别被命名为丙型肝炎和戊型肝炎。现今病毒性肝炎分类已分为A、B、C、D、E5种，见下表。表1 病毒性肝炎的演进及其病毒 
病原学：(1)甲型肝炎病毒(HAV)是微小核糖核酸(RNA)病毒，已被命名为肠道病毒72型，直径27nm，由32个壳粒组成20面体对称核衣壳，无包膜，内含单股RNA，由7500个核苷酸组成。煮沸5min、置1mg／L的氯中30min、紫外线照射1h、1∶4000福尔马林37℃72h可灭活。抗－HAVIgM仅存在于起病后12周内，是近期或现症感染指标；抗－HAV IgG出现迟，提示以往感染，大多数成人均阳性，可保持多年。(2)乙型肝炎病毒(HBV)为嗜肝脱氧核糖核酸(DNA)病毒，又称Dane氏颗粒，直径42nm，分外壳和核心两部分。外壳含表面抗原，本身并无传染性；核心部分含有核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)、DNA多聚酶(DNA－P)、环状双股DNA，是病毒复制的主体。HBV基因组又称HBV－DNA，含3200个碱基对，分为正(S)、负(L)两链。有3个抗原抗体系统，①HBsAg及抗－HBs：HBsAg存在于Dane氏颗粒表面及小球、管状颗粒中，免疫或感染机体后可产生相应的抗－HBs。HBV感染后3周血中开始出现HBsAg，急性病人至少持续5周，最长可达5个月，慢性肝病(慢肝、肝硬化、肝癌等)和无症状携带者可持续多年，无传染性，有抗原性，是HBV存在的间接指标；除血液外，还存在于各种体液和分泌物如唾液、尿液、精液之中。抗－HBs见于HBV感染恢复期(HBsAg消失数周后)，是一种保护性抗体，可保持多年。②HBcAg及抗－HBc：HBcAg只存在于乙肝病毒的核心部分和受染的肝细胞核内，不游离地存在于血液中，刺激机体能产生抗－HBc，具有感染性，也有抗原性，是病毒存在和复制的直接指标；出现于乙肝潜伏期末、急性早期和有病毒复制的慢性乙肝及乙肝病毒携带者体内。抗－HBc无保护作用，不表示有免疫力，可保存多年。抗－HBcIgM阳性表示有病毒复制，是现症感染的标志；抗－HBcIgG阳性提示以往感染。③HBeAg及抗－HBe：HBeAg一般仅见于HBsAg阳性血清中，出现稍后于HBsAg而消失则较早，它与DNA－P、HBVDNA密切相关，是病毒复制和传染性的重要指标。抗－HBe紧接着HBeAg的消失而出现于血液中，是感染进入后期，复制减少与传染性降低的标志。(3)丙型肝炎病毒(HCV)，即经体液传播的非甲非乙型肝炎病毒，直径50～60nm，含有类脂外膜，对氯仿敏感，属于黄病毒类，基因组含有9416个(10kb)核苷酸的单链RNA。有大约9033个核苷酸构成的开放阅读框架(ORF)，能编码一个长约3034～3010个氨基酸，核苷酸毓分析显示，5′端为结构基因组，3′端为非结构基因组。主要经血液和血制品传播。丙肝特异诊断方法包括EIA、RIA检测抗－HCV，PCR检测HCVRNA，免疫印迹试验分析HCV抗体和免疫组化技术检测肝组织中HCV抗原等。目前检测抗－HCV的ELISA试剂盒所用的抗原分别来自重组基因多肽片段或人工合成肽片段，均不能代表HCV抗原的全部免疫学特征，有不同程度假阳性或假阴性，需要通过HCV酶免疫(EIA)确认试验盒进行确认试验予以确认。可以检出血清中的抗－HCV。急性自限性HCV感染者，抗－HCV阳性率较低，病程中效价逐步下降，康复后阴转，一般无传染性；慢性HCV感染者具有持续高效价抗－HCV阳性，提示病毒复制与传染性强。抗－HCV不代表过去感染或免疫能力的建立。(4)丁型肝炎病毒(HDV)又名delta病毒，为一种缺陷RNA病毒，内含1680个核苷酸，直径35～37nm，依赖HBsAg作为衣壳才能复制，故与HBV同时或重叠感染。标志物有HDAg、抗－HD、抗－HDIgM、HDV－RNA，仅在HBV感染者肝细胞、血液及体液中检出。(5)戊型肝炎病毒(HEV)即经粪－口途径传播的流行性非甲非乙型肝炎病毒，无包膜，直径32～34nm，基因组大小为7．6kb，是具有多聚腺苷酸的单链RNA，沉降系数为138s，对氯化铯敏感，属杯状病毒科。急性期血清抗－HEVIgM阳性，恢复期抗－HEV阳转。流行病学：(1)传染源：是病人和病毒携带者。其中甲、戊型肝炎是急性病人和亚临床感染者，自潜伏期末至发病后10天传染性较大，很少引起慢性携带状态。急慢性病人和无症状携带者是乙、丙、丁型肝炎的传染源，其中以慢性病人和慢性带病毒者为最重要。中国乙肝病毒慢性携带者占人群的10%～15%，丙型较乙型肝炎更易转慢性(约50%)，抗－HCV人群携带率可达3%～7%。1989年全世界约有1亿丙型肝炎病毒的慢性携带者，美国和西欧每年增加的新病例数约超过17．5万例，日本每年新发病例约35万例，中国和中东地区携带者则更多。(2)传播途径：甲、戊型肝炎主要经粪－口途径传播(水或食物型)。如1988年春上海市民因食不洁毛蚶引起甲型肝炎暴发流行，发病达32万人之多；1986年9月至1988年9月新疆南部地区因水源污染暴发国内外罕见的戊型肝炎流行，截至1988年3月累计发病12．2万多例。乙、丙、丁型肝炎主要经血液途径传播(经皮接种、输血及血制品等)，其次经口感染(日常生活接触经唾液→口、血→口、尿→口传播)、母婴传播、性接触传播等。国外资料表明，当前输血后肝炎90%为丙型肝炎，10%为乙型肝炎。中国因单采浆还输血细胞过程中血液交叉污染和输入美国进口的第Ⅷ因子引起两次丙型肝炎暴发流行；在供血员筛选检测中报告不一，上海市为0．2%，北京地区为2．1%，个别地区可高达30%甚至70%以上。(3)易感者：普遍易感，青少年多；病后产生免疫力，但各型无交叉免疫；隐性感染不少，成人大多数甲型肝炎抗体阳性。(4)流行特征：我国和东南亚、非洲各国是病毒性肝炎的高发区域。甲型肝炎儿童及青年多见，好发于秋冬，水或食物型流行暴发，黄疸型多。戊型肝炎类似甲肝，多见于亚、非洲发展中国家，青壮年多见，90%以上发生于雨后或洪水后水污染时暴发流行，10%散发，孕妇发病率高、症状重、病死率高是其特点，多数地区发病率为1%～3%。乙型肝炎发病集中于儿童及青少年，无季节性，多为散发，常呈家庭聚集现象。丙、丁型肝炎基本同乙型肝炎，但丙型肝炎多见于发达国家。90%以上的输血后肝炎及30%的与血制品有关的散发性肝炎由HCV引起；丁型肝炎感染率以意大利南部最高，达59%，日本为10%；Farci报告小儿乙肝的HDV感染率为12．5%。国内HDV感染率为1．85%～12．66%之间，西南地区较高。发病原理：极为复杂，尚未十分明了，可能与下例因素有关：(1)病毒直接伤害。甲、丁及非甲非乙型肝炎病毒具有溶肝细胞作用，肝细胞的病变是这些病毒在肝细胞内大量复制的直接后果。(2)免疫反应。乙型肝炎病毒属非溶肝细胞病毒，其发病与免疫反应有关，目前证实乙肝有特异性及非特异性细胞免疫反应和细胞毒T细胞(Tc)对感染细胞的杀伤作用。免疫反应强烈可能发生重型肝炎，乙肝患者的肝外表现与相应的循环免疫复合物(CIC)有密切关系。(3)微循环障碍：免疫复合物激发的Arfhus反应可引起微循环障碍，内毒素血症又加重障碍，肝细胞发生缺血性坏死。肝炎的基本病理变化是肝实质细胞的水肿、坏死和炎细胞浸润等，各型肝炎各有其相应特征，如急重肝之大块坏死。诊断依据：(1)流行病学特点：①有肝炎密切接触史或输血、血制品或有消毒不严的药物注射、接种、针刺史；②水或食物型流行暴发；③儿童及青少年多见。(2)临床特点：潜伏期：甲型肝炎2～6周；乙型肝炎6周～6月；丙型肝炎2～26周；戊型肝炎15～75d，平均36d。(3)区别要点：甲型肝炎起病较急，黄疸型多，不转慢性，预后较好，无症状感染常见；乙型肝炎隐袭起病，无黄疸多，易转慢性，预后较差，临床表现多样化(慢活肝、肝硬化)，有慢性携带状态；丙、丁型肝炎似乙型肝炎，戊型肝炎类似甲型肝炎。(4)临床类型：①急性黄疸型肝炎：病程2～4月，可分3期：黄疸前期(1周左右)有畏寒发热、少数高热起病，明显乏力、纳少、恶心、厌油甚至呕吐，ALT已开始上升；黄疸期(2～6周)热退见黄疸(眼、皮、尿黄)，黄疸出现后乏力、纳少迅速改善，肝肿大压痛、叩击痛、脾轻大，SB升高、ALT升高；恢复期(2周～4月，平均1月)上述症状、体征逐渐消失，肝功能恢复正常，但常伴持续较长时间的肝区隐痛。②急性无黄疸型肝炎：最常见，较轻，与黄疸型之黄疸前期表现相似；肝肿大压痛，少数伴脾轻大；ALT升高。③慢性迁延型肝炎：有确诊或可疑肝炎病史，病程半年以上未愈，病情较轻，不够诊断慢活肝者。④慢性活动型肝炎：既往有肝病史，目前有较明显的肝炎症状；肝肿大，质中偏硬，伴有面色灰黑、肝掌、蜘蛛痣、脾肿大或伴黄疸等慢性肝病表现；肝功持续异常，部分IgG、自身抗体持续升高；肝外损害表现如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹、干燥综合征等。⑤急性重型肝炎：急黄肝起病10d内患者出现肝昏迷、肝缩小、出血倾向、肝肾综合征、肝臭、鼓肠、腹水者；酶－胆分离，PT显著延长；多于2周内死于肝衰竭。⑥亚急性重型肝炎：急黄肝起病10d以上而出现上述表现，但肝昏迷多见于后期；多在数周或数月内死亡或发展为坏死后肝硬化。⑦慢性重型肝炎：表现同亚重肝，但有慢活肝或肝硬化的病史、体征及严重肝功损害。⑧郁胆型肝炎：主要表现较长期(2～4月或更长)肝内梗阻性黄疸，如皮肤瘙痒、大便颜色变淡、明显肝肿大及梗阻黄疸化验结果，自觉症状较轻。⑨肝炎后肝硬化。(5)病原诊断：①甲型肝炎：血清抗－HAVIgM阳性或血清抗－HAV滴度有4倍增长或大便中检出或分离出HAV者，可确诊为急性甲型肝炎。②乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg、HBcAg、DNA～P、HBV～DNA、抗－HBcIgM中有1项阳性或抗－HBc滴度超过1∶80或抗－HBs阳转或滴度有4倍增长者可诊断现症HBV感染。仅抗－HBs、抗－HBe或低滴度抗－HBc阳性者，可诊断为过去HBV感染或感染后期。③其他：丙肝血清抗－HCV阳性者；丁肝血清抗－HDIgM阳性或抗－HD阳性或HDAg阳性或抗HDV－RNA阳性者；戊肝血清抗－HEVIgM阳性或抗－HEV恢复期阳转或大便检出HEV者为现症感染。预后：(1)急性肝炎患者尤其甲、戊型肝炎患者大多在3～6月内恢复，很少发展为慢性；乙、丙、丁型肝炎易转慢性，慢活肝较慢迁肝预后差，是肝硬化和肝癌的主要原因。急性丙型肝炎约50%转为慢性，其中20%～30%发展为肝硬化，肝癌患者HCV的阳性率为65%～70%，HBV为45．65%。日本报道，肝硬化患者抗－HCV阳性为66．7%，肝癌为76．2%。国内外学者都认为有HDV者大多为慢活肝，部分为肝硬化或肝癌患者。(2)急性肝炎病程中过劳、饮酒、应用损肝药物、妊娠后期妇女及HBV与HDV、HBV与HEV同时或重叠感染易转为重型肝炎；重型肝炎预后尤差，病死率在70%以上，幸存者也常发展为坏死后肝硬化；感染HEV的孕妇病死率高达20%。治疗要点：目前无特效治疗方法，治疗原则为：(1)急性肝炎：①以休息、营养为主；②辅以适当药物；③避免饮酒、过劳和使用损肝药物，各临床类型重点有所不同。(2)急性肝炎：①隔离休息，给易消化、多维生素的清淡饮食，明显纳少伴呕吐者给10%葡萄糖及维生素C静滴；肝功正常后仍应休息1～3个月，再随访巩固1年。②护肝药物，包括维生素C、B、E和益肝灵、垂盆草糖浆或冲剂、护肝片、齐墩果酸、肝炎春冲剂、复方益肝灵等2～3种联合应用，必要时用联苯双酯滴丸口服降酶有效；当归丸、乌鸡白凤丸、蚕蛹粉等口服降絮浊；门冬酸钾镁20～40ml加在10%葡萄糖250～500ml每日静滴退黄；鲁米那或强的松用于郁胆型肝炎。(3)慢性肝炎：①适当休息，给高蛋白饮食，护肝药物同急性肝炎，好转后注意动静结合，恢复期逐渐增加活动，但要避免过劳。②免疫调节治疗：免疫增强剂适用于免疫缺乏或细胞免疫低下的慢活肝，常用胸腺肽(素)、转移因子、免疫核糖核酸、辅酶Q10、白细胞介素Ⅱ、黄芪等；免疫抑制剂适用于HBsAg阴性及(或)有自身免疫现象的慢活肝，常用强的松(30mg／d)+硫唑嘌呤(50～100mg／d)口服，黄疸下降、症状好转后逐渐减至前者(5～10mg／d)+后者(25～50mg／d)维持3～6个月或更久。③抗病毒治疗：适用于HBsAg、HBeAg、抗－HBc持续阳性的慢性乙型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎。常用α干扰素或重组干扰素(1～3)×106u／d，肌注，45～90d为1疗程，近期HBeAg转阴率达40%～50%，远期仅25%左右，HBsAg阴转在10%以内，病毒已经与宿主细胞整合者无效；第7次国际病毒性肝炎会议推荐治疗丙肝，开始5×106u每周3次，以后减至3×106u每周3次，肌注，疗程6～12月，停药后复发率高。单磷酸阿糖腺苷(10～15mg／(kg·d)静滴，疗程30d，与干扰素联用可增强抗病毒作用)、无环鸟苷(10～15mg／(kg·d)静滴，疗程1～2月或口服阿昔洛韦片0．2，5次／d，疗程2月有一定效果)等。有资料表明，上述抗病毒药物与免疫增强剂如胸腺肽合用，较为理想。(4)重型肝炎：①监护及支持疗法：严格卧床，专人护理及监护，给高糖、低脂、低蛋白饮食，适量补充10%葡萄糖、维生素B族、维生素C、维生素E、维生素K等，热量每日5020～6694kJ及时纠正常有的低钾、低钠、低血糖及水代谢障碍，每日液量在1500ml左右。②免疫调节治疗：胸腺肽每日8～20mg加入10%葡萄糖中静滴，改善T细胞功能，提高疗效；急重肝黄疸急剧加深者可早期、小量、短疗程的使用强的松30mg，早8h1次服或地塞米松5～10mg／d静滴。③防止肝细胞坏死、促进肝细胞再生：早期、多次输新鲜血浆(每次100～200ml)、人体白蛋白(每次50～100g／L)；早期应用胰高糖素1mg、胰岛素5～10u加于10%葡萄糖250ml静滴，每天1次，疗程10～20d；前列腺素E1(PGE1)，有报告每日50～150ug加入10%葡萄糖100～200ml静滴，疗程2周，治疗重肝20余例，存活率60%以上；人胎肝细胞(FLC)疗法，据报道经病理证实为重症肝炎20例，存活12例(60%)；最近有用肝细胞生长因子(HGF)20mg，肌注，2次／d，疗程20～30d或20～120mg／d加入10%葡萄糖内静滴，共2周，病情稳定后减半量，总疗程1个月，获得良好结果。④改善微循环：可用654－2，小剂量莨菪(每日25mg)加入10%葡萄糖250ml中静滴；早期、小剂量肝素0．5～1．0mg／kg·次加10%葡萄糖内静滴，每日1～2次防治DIC有效。⑤抗病毒治疗：国内外报道用干扰素(1～5×106U／d肌注，2～4周)、磷甲酸钠(国外Price先后报告9例暴发型乙肝，其中5例合并丁肝，治疗后6例存活，剂量1．7mg／(kg·d)静滴，疗程2～10d)有一定疗效。⑥解除肝昏迷：支链氨基酸或肝安注射液250ml静滴，每日1～2次；降血氨用谷氨酸钠40～80ml、乙酰谷酰胺200～1000mg加入10%葡萄糖250～500ml静滴，每天1次；脑水肿、脑疝用20%甘露醇125～250ml静注，亦可加用速尿。⑦制止出血：输新鲜血、血浆，维生素K120～30mg／d静滴，凝血酶原复合物400U／d加10%葡萄糖200ml静滴，消化道出血服凝血酶2000U，4～6次／d、雷尼替丁150～300mg／d及甲氰咪呱0．4／d静滴效果好。⑧消除腹水：补充白蛋白同时，给双克、安体舒通，必要时加速尿为好。⑨控制感染：细菌未明确时，自发性腹膜炎首选氧哌嗪青霉素+新青Ⅱ+0．2%灭滴灵静滴，肺炎用氧哌嗪青霉素+磷霉素钠+丁胺卡那或新青Ⅱ，败血症用新青Ⅱ+氧哌嗪青霉素+磷霉素钠，特别危重者酌用第3代头孢菌素(先锋必、菌必治、复达欣)+万古霉素。⑩肝肾综合征：可给多巴胺扩张肾动脉，必要时用速尿。⑾人工肝：肝衰竭时，对体内累积的有害物质可用聚丙烯腈(PAM)膜行血液透析，“人工细胞膜”包裹活性炭灌流、树脂灌流及全血浆交换等方法去除，此法可提高肝昏迷苏醒率，但存活率不满意。近年研制出生物学人工肝，用同种全肝灌流的存活率有所提高。但取材困难，应用有限。新鲜肝组织片、冰冻组织小块灌流，肝细胞悬液作血灌流或透析，以及对分离肝细胞、肝微粒体、多酶复合体作人工细胞膜包埋等研究均在进行中，尚未应用于临床。⑿肝移植：近年国外应用肝移植手术治疗重肝，取得较好疗效。治疗成功病例，意识1周内恢复，黄疸渐消，转氨酶渐下降，病情好转后1个月左右可出院，继续在家休息及作免疫治疗，远期疗效在观察中。预防：应采取以切断传播途径为重点的综合性预防措施；保护易感人群用甲肝疫苗(灭活、基因工程、减毒活疫苗3种)、乙肝疫苗(血源、基因工程的重组HBV～DNA、酵母菌提取的重组乙肝疫苗3种)注射预防甲、乙型肝炎，阻止母婴传播对新生儿用乙肝免疫球蛋白(HBIg200IU／次，皮下注射，出生当时和生后两周共两次)+乙肝疫苗(间隔半个月以20μg／次0、1、6、方案皮下注射)保护效果好，3～4年后加强。病毒性肝炎波及全球，对人类危害极大，控制其蔓延的根本出路在于研制各型肝炎疫苗。由于甲、乙型肝炎疫苗的开发和临床试用，使这两种病毒感染的预防将获得有力的手段，丙型肝炎及丙型肝炎后的肝硬化与肝癌已成为特别是突出的问题，对供血员筛选，排除ALT升高及抗－HCV阳性供血员，制备高效价的HCIg和HCV疫苗已刻不容缓。对各类肝炎特别是重型肝炎发病机理的基础研究，汇总全部信息设计消灭嗜肝DNA病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒慢性感染的策略，提高重型肝炎患者的存活率，继续人工肝和肝移植的研究都将是今后的主要工作。预计不久将会取得突破性进展。【参考文献】：1 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