“环境毒物毒性鉴定”的概念、定义、翻译、参考文献-科学参考

单词

环境毒物毒性鉴定

释义

【环境毒物毒性鉴定】

拼译：toxicty assessmenl of environmental pollutant

毒物是指在一定的剂量、环境、时间条件下对生物体引起生物功能性的或器质性的损伤的化学品。毒性是每种化学品的理化常数所引起生物体损伤的强度，即毒性效应的能力。随着科学进步、生产发展、生活需要，除元素周期表的元素外，人工制成的化学物与日俱增。西方国家有人估算，每人每年通过食品添加剂进入体内的化学品约有1500g。1990年8月，环境生命元素与健康国际学术研讨会报道26种元素与新生儿畸形有关。1990年10月18日，中国人口普查办公室报道全国各种先天性缺陷者3000万人，每年新生婴儿中有85万人存在生理缺陷。

1972年，世界卫生组织(WHO)在斯德哥尔摩召开人类环境会议提出化学污染威胁着人类健康，为此，1974年WHO环境卫生规划署成立全球环境监测系统，将环境毒物毒性鉴定提到日程。1976年，联合国环境规划署成立潜在有毒化学品国际登记中心(IRPTC)，确定有毒化学品17项登记细则。截至1987年，在108个国家成立潜在有毒化学品国家登记中心(NRPTC)，建立450种有毒化学品的法规标准。中国1979年参加IRPTC，1987年8月第4届IRPTC国内联络员会议，根据已有毒理学资料，提出40种有毒化学品介绍给IRPTC作为全球化学品登记和安全性评价的参考。1988年2月，中国经过毒性鉴定试验的共有248种农药。1987年2月27日，国务院发布化学危险品安全条例。此外还有毒化学品安全性登记使用法规，食品卫生法规，农药管理登记法规。

环境毒物毒性鉴定是为化学品登记和安全性评价提供科学依据。化学品在规定的使用方法方式和用量条件下，对人体健康不应产生任何损害，即不引起急性慢性中毒，也不对接触者及其后代产生潜在危害。为达到此目的必须进行完整的毒性鉴定，通常应进行5个阶段的鉴定程序。

第1阶段对毒物毒性初步估计阶段。首先通过查阅文献资料，掌握受试物的化学结构和理化性质、存在形态、纯度、杂质成分、产量、应用范围和方式、接触机会和方式。根据已有的资料，如能可靠地证明受试物的毒性作用，满足安全评价的要求，一般可不再进行下一段试验或仅进行补充试验取得能证明其毒性作用的资料；如是新出现的产品、新原料等新化学物，必须按毒性鉴定程序进行鉴定。实验动物应根据毒物的性质和用途及接触方式，选用两种以上不同种属的动物进行试验。

第2阶段毒物的急性致死毒性和急性非致死毒性试验。对产品合成设计、各工艺过程中所使用的化学物的急性毒性鉴定。

1．急性致死毒性试验(Acute lethality Test)：急性致死毒性鉴定所采用的方法，有霍恩氏法(Horn’s)、机率单位法(Probit Unit Test)或寇氏法(Karber’S)用以测受试物的LD₅₀。1945年，美国学者提出以在一定时间内半数耐受浓度或平均耐受限(TLm)来表示或用半数死亡浓度和吸收时间的乘积(LC_t50，t时间用分表示)表示受试物的毒性强度。1975年，美国公共卫生协会和水污染控制联合会共同提出用半数效应浓度(ED₅₀)代替平均耐受限。但在毒物毒性鉴定时，普遍应用的还是1927年特里文提出的半数致死量(LD₅₀、LC₅₀)，同时提出剂量——效应及剂量——反应关系的概念。因LD₅₀、LC₅₀比较敏感，故比LD₁₀₀、LC₁₀₀及MLD、MLC更为常用，然而染毒(接触)途径不同，LD₅₀、LC₅₀的大小也不一致，如静脉注入＞皮下注入＞口服＞表皮涂敷。根据LD₅₀、LC₅₀的大小，1978年中国全国科研协作会推荐《工业企业设计卫生标准》进行毒物毒性分级。1981年全国“农药毒性及残留量科研汇报会”建议农药急性毒性分级，1969年Deichmann和Gerarde也曾提出毒物的急性毒性分级。在实验中因试验条件不同，使同一化学品的LD₅₀可有1～3倍的波动，因此，计算LD₅₀的同时应计算95%的可信限。动物种属之间存在着感受性的差异，为此1969年yNaHap提出计算动物种属感受性差异指数(Ks)的公式，指数愈小差异愈小，

。另外，毒物的挥发度可影响毒物的有效毒性，有人提出急性吸入致死可能性指数(K_ACIL)的计算公式，K_ACIL值愈大中毒致死的可能性愈大，＞100为高危险，不足100为危险，不足10为轻度危险。K_ACIL=

，式中LC₅₀．120m∶n为小鼠120min吸入试验的LC₅₀，20℃为气温20℃时该毒物的饱和浓度，C_20℃=58．7M．P．A：M为分子量，P为20℃时该物质的蒸气压，A为

，在使用LD₅₀时应注意对数剂量概率单位曲线坡度，两种化学物LD₅₀虽相同，但有时坡度不同，相差10倍，为此有人提出坡度计算公式LD₁₀₀／LD₀来校正，也不十分可靠，又改用LD₈₄／LD₁₆。1949年Litchfiela提出一个坡度函数S计算公式，

，所得S愈小坡度愈陡，代偿能力愈差，愈易死亡。1975年Cahoykuǚ又建议用1／LD₅₀．S作为急性中毒死亡危险性的指标，S波动在1．03～9．75范围为宜。

2．急性非致死性试验(Acute Non-Lethality Test)：测定LD₅₀或LC₅₀不能表明未引起死亡的一般急性中毒的毒性。故有人提出急性毒作用阈(LimAC)，即将K_ACIL公式加以修改可计算其急性吸入(非致死的)中毒可能性指数K_ACIp=C_20℃／LimAC，K_ACIp≥10000时为极危险，＜100时为轻微危险。多数学者主张计算LD₅₀／L imAC的比值，称此比值为急性毒作用带(Z_AC)，Z_AC愈小表示由L imAC到LD₅₀的距离愈短，毒性愈强，发生急性中毒后愈易死亡，认为Z_AC是反映机体耐受能力的综合指标，Z_AC大致波动在2～200之间为宜。此外，测定L imAC时，可使用整体性指标，例如最常用的行为毒理学的指标。其次，还可用特异性效应的指标，如急性皮肤刺激／腐蚀试验、急性眼刺激／腐蚀试验以及吸入阈浓度试验(观察流泪、打喷嚏、流鼻涕)等出现时间、频率和程度等现象。药理学家常用药物的LD₅₀和药效的ED₅₀，两者的比值(LD₅₀／ED₅₀)称为疗效指数，这个指数愈大，该药品治疗剂量范围愈大，愈安全。

第3阶段亚慢性试验。这是针对新产品试制、投产前或申请登记前的必测项目，查明慢性的及远期的毒性。

1．毒物蓄积性试验(Cumulative Toxicity Test)：毒物的蓄积性是判定毒物慢性毒性及远期毒性的重要指标，其测定方法有两种：现代法是根据吸收速率常数求半减期，即半减期T_1／2=0．693／常数Ka，Ka可由

·In

求得半减期。从排泄速率常数也能求得毒物的半减期，因为蓄积性毒物在体内排泄是按指数规律排出，故C=C_0．e^{^kt}，式中C₀为开始时毒物浓度，C是t时间后的毒物浓度，排泄常数

，将此式换算成对数式

，则lgC为纵轴，t为横轴在半对数纸上可划成直线，如此半对数图呈直线关系，说明该毒物的排出是按着

排出，故

，式中Ct₁和Ct₂为t₁和t₂时血中毒物浓度。此外，也可在所得的半对数图上取得C和1／2C，求得与此相应的两个时间差，即为T_1／2。生物学方法是从生物学效应来观察毒物的蓄积作用。1957年Druckrey提出追加剂量法(additional dose Test)，即以分次染毒时引起半数动物出现效应的总量(ED_50(n))与一次染毒所得的半数效应量(ED₅₀₍₁₎)之间的比值作为蓄积指数(K_ACC)，K_ACC=

或者

。1961年Lim等人提出追加递增剂量法，addironal docimal dose Test先测定LD₅₀₍₁₎，然后对另一组动物第1～4天给0．1LD₅₀₍₁₎，以后每4天递增剂量1．5倍，直到半数动物死亡为止，计算总剂量LD_50(n)。1964年KaraH又提出追加固定剂量法(additional Tixed dose Test)，先以一次染毒法测出LD₅₀₍₁₎，然后对另一组动物每天给1／10LD₅₀、1／20LD₅₀，直到半数动物死亡为止，此时总量就是LD_50(n)。另外，也有用残留率测定法者，此法是根据两次染毒所达到的结果估算第一次染毒的功能或物质的残留率或蓄积率。

例如：1963年llapuhob和Tpucko提出蓄积率=

，来估算染毒剂量经过24～48h的蓄积率。1981年赫梅生又提出残留率计算法，以常规法测定LD₅₀，作出对数剂量一死亡机率单位曲线图，找出LD₁₀～LD₃₀之间的一个适当的剂量作为分次染毒(D₀)，另用动物以一定时间间隔，先后两次染毒与D₀计算该时间的残留率。

来判定受试物的蓄积性。K＜1为高度蓄积，K＞1为明显蓄积，K＞3为中等蓄积，K＞5为轻度蓄积。

2．致突变试验(mutaion Test)：主要鉴定受试物的致癌性和遗传毒性的危险。现代最普遍应用的方法是1975年Ames氏提出的Ames试验法(沙门氏菌回变试验)，属于原核细胞基因突变试验。具体有平板掺入法为半定量检测化学物诱变性的标准法；点试法是平板法稍加改变，即上层培养基不混有受试物而在其冷凝后直接加入受试物，此法快速简单。常用组氨酸突变型鼠伤寒沙门氏菌珠有TA₁₅₃₅、TA₁₀₀、TA₁₀₂能使碱基对置换，而TA₉₈、TA₉₇、TA₁₅₃₅能使移码突变。

3．染色体畸变试验(chromosomal aberratiion Test)：细胞染色体畸变和微核试验均属真核细胞染色体畸变试验。观察骨髓细胞或外周血淋巴细胞的染色体畸变(包括生殖细胞染色体畸变或精子异常试验)，常规制片每张标本片分析50～100个中期分裂细胞，分别计算细胞畸变率和染色体畸变率。

然后与对照组比较分析。微核试验，主要鉴定化学物是否是染色体的断裂剂或纺锤体的毒物。在骨髓涂片和外周血淋巴细胞涂片上观察染色体断裂后的碎片处在核外的颗粒呈圆形或杏仁状物质。本试验灵敏度与染色体体内试验相似，故根据情况任选一项即可。

4．显性致死试验(dominant lethal assay dominant)：鉴定化学物对胚胎的影响。用雄性小鼠染毒后再与未染毒的雌性小鼠交配，观察胚胎死亡情况。可遗传性易位试验也是用染毒雄性小鼠与未染毒雌性小鼠交配，生下来的每只雄小鼠分别再和3批(每批3只)未染毒的雌小鼠交配，然后检查生下来的活胎仔鼠数目，若一窝在10只以下时，说明雄小鼠可能存在问题，应进一步检查染色体畸变率。

5．DNA损伤试验：在鉴定DNA原始损伤或修复合成时，一般采用姊妹染色体单体互换(SCE)试验、程序外DNA修复合成试验(VDS)、DNA断裂试验和重组试验(Rec－Assa)。常选用SCE和VDS两项。SCE测定是1958年TayLor发现的，细胞在³H掺入胸腺嘧啶核苷的条件下生长一个周期，又在没有³H掺入下再生长一个周期，以放射自显影技术可显出差别。Latt在1975年又提出用5溴脱氧尿嘧啶核苷(Brdu)来代替3H掺入法。Brdu可在DNA合成时掺入到DNA键中，一条染色体单体的两股DNA键均有Brdu掺入，如有损伤时，仅有一股键Brdu能掺入，这样就造成两条染色单体化学结构的差别，在荧光显微镜下显示一条强荧光，另一条弱荧光，或者用Gemsa染色时，在光镜下显示一条色深一条色浅。VDS主要观察细胞内DNA损伤修复的情况。体外试验常用3H标记胸腺嘧啶核苷，然后用放射自显影法或用液体闪烁计数仪，测定标记物掺入DNA修复的数量，即可反映DNA损伤的情况。

6．代谢试验：主要鉴定化学物在体内的行径规律及靶器官。一般用分析化学和生物化学技术测定脏器及器官中被试物的含量及负荷水平。方法有中子活化法或同位素标记法，研究其吸收、分布、排泄、蓄积或生物转化产物等。

第4阶段慢性试验，对产品投入生产、进入市场或环境中的毒物由于环境化学污染的特点，多数是长期低剂量(低浓度)暴露，其作用特征是缓慢的、不典型的，故重点观察其潜在的、慢性的毒作用。

1．生理生化试验及实验病理学检查：主要检查疾病前期的效应，采用生化技术或细胞分子生物学技术，测定受试物的代谢产物及酶类变化。行为毒理学的观察及病理或组织化学技术观察亚细胞的改变。

2．致畸试验(teratogenicity Tast)：目的是了解受试物的结构畸形和功能畸形作用。方法是通过受试物作用于受孕动物，来鉴定该物质是否干扰正常的胚胎发育和由此而产生的畸胎及畸形儿。

3．致癌试验(carcinoeenicity Test)：目的是为获得受试物质是否对人致癌危险性。由于肿瘤潜伏期长、影响因素非常复杂，欲达目的是困难的。近年来许多学者致力于研究早期发现的方法和指标，目前虽方法不少，但尚无理想的方法，故在实验中WHO要求必须有两种以上不同种属动物，并设有阳性和阴性对照组，在两个实验室内均获得一致的结果，才能判定为致癌危险物。

第五阶段流行病学调查。化学物质毒性鉴定的最终目的是判定其对人体有无危害性，故从动物试验结果外推到人；由于生物种族的差别，往往会高估或低估人与动物之间的毒性差异，其可靠性大约在42%～58%。为获得对人体毒性效应的最终可靠资料就需对人群进行流行病学调查，结合动物实验资料，综合分析，才能准确地判定其毒性作用。

经常与毒性发生联系的有危害性和危险性。危害性表示毒物在生产或生活条件下引起不良效应的可能性，而危险性则是一个更严谨的带有统计学概念的词，联合国人类环境会议所下的定义，是指接触污染物时产生不良效应的预测频率。寻找反映危害性或危险性的特异的或敏感的指标和方式，是人们一直在不断探索的课题。在毒性鉴定中，毒物所引起疾病的前期效应是一个广阔的研究领域，尤其在新化学品不断出现的情况下，更是不断深入研究的课题。毒性鉴定在一般情况下都是通过动物试验取得资料，因此将动物试验结果外推到人体还有很复杂的过程，仍然是毒性鉴定的重大问题。在新化学品不断出现的情况下，毒物毒性鉴定，应引起生产和使用及管理部门的重视，建立健全管理法规并严格实施。

【参考文献】：

1 顾学箕主编．中国医学百科全书．上海：上海科学技术出版社，1982．8

2 卫生部．食品安全性毒理学理学评价程序(试行)的通知，1985，12(1)

3 Ernest Hodgson，Patricia E Levii．A Textbook of Modern Toxicolgy，Elserier Sciencl Publishing Co．，Inc．，1987

4 李寿祺主编．卫生毒理学基本原理和方法．重庆：四川科学技术出版社，1987

5 徐厚恩主编．卫生毒理学基础．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991．9

(白求恩医科大学林秀武教授撰；林栋审)

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